JCO：R-CHOP加硼替佐米治疗DLBCL，ABC和MHG亚型有获益

REMoDL-B 是一项开放标签随机 III 期适应性研究，从英国和瑞士的中心招募。纳入初治DLBCL患者，初始活检有足够的诊断材料用于 GEP 和病理学审查、年龄≥18岁、ECOG PS ≤2，大包块 I 期或 II-IV 期疾病，可测量疾病以及心脏、肺、肾脏、肝功能足以耐受全剂量化疗。

所有患者均接受 R-CHOP 治疗1个周期，并随机分配至 R-CHOP 组或 R-CHOP+硼替佐米组进行第2-6周期治疗，根据国际预后指数 (IPI) 和GEP测定的起源细胞 (COO) 进行分层，回顾性重新评估时加用MHG分类器（将患者分类为ABC、GCB、MHG或无法分类）。通过荧光原位杂交分析活检样本的MYC、BCL2和 BCL6 重排，并通过定制的 HaloPlex HS 探针库富集淋巴瘤中复发突变的70个基因进行靶向基因组分析。

各分子学亚型的生存结局

共登记1129例患者，其中1077例行GEP，801例回顾性分为ABC、GCB或MHG亚型；407例随机分配至 R-CHOP 组，394例随机分配至 RB-CHOP 组。患者的基线特征平衡良好（表1）。

中位随访64个月，在所有成功分类的患者中，R-CHOP加入硼替佐米在PFS和OS方面没有总体获益，但ABC亚型的PFS和OS均显著改善，MHG亚型有PFS获益：ASB亚型中，R-CHOP 组和 RB-CHOP 组的60个月 PFS 率分别为54.4%和69.4%（HR=0.65；95%CI，0.43-0.98，P=0.041；图1A），60个月OS率分别为67.4%和80.4%（HR=0.58; 95% CI, 0.35-0.95，P=0.032；图1D)；MHG亚型中，R-CHOP 组和 RB-CHOP 组60个月 PFS 率分别为29.3%和54.9%（HR=0.46；95%CI：0.26-0.84，P=0.011；图1C），60个月OS率分别为47.5%和60.0%（HR=0.62；95%CI，0.32-1.20，P=0.16；图1F）。

在 GCB 组中未观察到 PFS 或 OS 差异（图 1B 和1E），但RB-CHOP治疗组的淋巴瘤相关死亡小幅增加（21.8% v 14.4%）。

根据双打击细胞遗传学、MYC和 BCL2 易位以及高水平 MYC 和 BCL2 mRNA 分组，显示与既往报告相似的 PFS 结果（图2），高MYC 和 BCL2 mRNA的患者显示 RB-CHOP 组 PFS 延长 (HR=0.61；95%CI，0.39-0.96)。400例患者可使用 LymphGen 算法进行回顾性分析，但其中179例 (45%) 无法分类，结果在任何 LymphGen 亚组中，各治疗组的结局均无明显差异。

不良事件和第二肿瘤

不良事件与之前报告的相似。加用硼替佐米的耐受性良好，RB-CHOP 未增加血液学毒性，R-CHOP组和RB-CHOP组≥3级血液学毒性为39.8%和42.3%。；RB-CHOP 组87.1%完成了6个周期的治疗。RB-CHOP 组任何级别的神经病变更常见，R-CHOP组2.2%和RB-CHOP组3.8%的患者报告了≥3级神经病变。R-CHOP 组42.5%发生严重不良事件，包括5例治疗相关死亡，RB-CHOP 组50.7%发生严重不良事件，包括4例治疗相关死亡。

纳入安全性分析的1041例患者中报告了20例第二肿瘤，R-CHOP组14例 (2.3%)，RB-CHOP组6例（1.4%）。

该研究证实，不同分子亚型的 DLBCL 对R-CHOP 联合硼替佐米表现出不同的反应，特别是 ABC 和 MHG 亚型在加用硼替佐米后表现出 PFS 改善，这也反映在 ABC 组 OS 改善（60个月 PFS 率差异为15%；OS 差异为13%）；但在 GCB 亚型中未观察到此类效应。靶向NFkB通路活化可解释硼替佐米在 ABC-DLBCL 中的作用，但这种机制无法解释 MHG 中的作用。对这些不同亚型治疗作用的另一种解释可能在于 MYC 驱动的蛋白毒性应激，使细胞对硼替佐米介导的蛋白酶体抑制敏感。

本研究是在 DLBCL 中使用 GEP 实时分层随机分配进行的最大研究之一。但MHG亚型淋巴瘤在 DLBCL 中的比例相对较小（约10%）；即使在本研究中也仅83例患者，从而限制了检测OS重要差异的能力。

总的来说， 本研究表明硼替佐米联合 R-CHOP 治疗 ABC 和 MHG 亚型 DLBCL 有益。但这应在前瞻性试验中得到证实，以及使用更强效且累加神经毒性风险较低的蛋白酶体抑制剂。