颅内客观缓解率100%！靶向放疗联合开辟脑转治疗新模式

根据2023年欧洲肺癌会议(ELCC)上发表的一项前瞻性II期研究(NCT04519983)的数据，在颅内寡转移性EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，给予阿美替尼联合立体定向放射治疗(SRT)，产生较好的中枢神经系统(CNS)反应，颅内客观缓解率(iORR)为100%，且耐受性良好。

研究共纳入35例18至75岁之间、具有EGFR敏感突变的颅内寡转移患者，主要的排除标准包括NSCLC EGFR驱动基因阴性，之前接触过第三代EGFR TKIs或在治疗开始的3周内进行过重大外科手术，既往姑息性颅内放疗，以及无法通过磁共振成像(MRI)评估等。所有患者接受阿美替尼110mg治疗，直到颅内疾病进展，在颅内寡进展后接受SRT治疗（32~40Gy，8Gy/f），SRT后稳定、控制颅外病变的患者允许继续使用阿美替尼。主要终点是颅内客观缓解率（iORR）。

该试验的初步数据先前在2022年ESMO亚洲大会上公布，并显示中位随访时间为3至12个月，该药物在入组的8例患者中产生100%的iORR。颅内和颅外病变均发生PR，在数据截止日期(20222年6月22日)没有患者需要SRT。

在2023年ELCC上，研究人员分享了开放标签、单臂前瞻性试验的最新结果。该分析的数据截止日期为2023年1月26日。32例患者被认为可评估，随访3-16个月。中位年龄为60岁(36-81岁)。其中男性15例，女性20例。12名患者目前或曾经吸烟，23名患者从不吸烟。ECOG表现状态方面，22例为0,13例为1。所有患者均为腺癌。关于突变状态，19例患者携带EGFR外显子19缺失突变，16例携带EGFR L858R突变。

开始使用阿美替尼12个月后，1例患者原发病变颅内进展，但颅外病变稳定;该患者随后接受SRT治疗。疗效方面，可评估疗效的患者(n = 32)颅内客观缓解率(iORR)为100%，其中3例完全缓解(cr)和29例部分缓解(pr)。颅内疾病控制率(iDCR)也为100%。

安全性分析显示，继续口服阿美替尼没有产生任何3级或更大的不良反应(ae)。值得注意的是，1例患者出现2级肌酸磷酸激酶升高。

在至少20%的患者中观察到的最常见不良事件包括皮疹(任何级别，n = 5)、谷丙转氨酶升高(任何级别，n = 2)、天冬氨酸转氨酶升高(n = 2)、白细胞计数减少(n = 1)、血小板计数减少(n = 1)、便秘(n = 1)和血肌酐磷酸激酶升高(n = 1)。

除了阿美替尼，一些其他TKI 也在脑转移的控制上取得很好的疗效。

靶向TKI更易入脑

 目前，对于有驱动基因突变的患者，推荐行靶向TKI治疗，小分子的TKI更容易入脑，奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果，一项发表在《胸部肿瘤学杂志》上，评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究，是一项多中心、单臂II期研究，目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移（CNS）的疗效。

该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 26例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥希替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（BMRR）。

根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果，奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示：中位脑转移相关无进展生存期（PFS）为 66.7%（90% CI，54.3%-79.1%），中位总生存期（OS）为 25.2 个月，总缓解率（ORR）为 40.5%，中位 PFS为 7.1 个月。此外，与外显子 21 L858R 患者相比， EGFR外显子19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长，中位值分别为 31.8 个月和 8.3 个月（ P = 0.032）。

脑转移患者免疫治疗有效么？

 脑转移患者免疫治疗疗效一直众说纷纭，但免疫治疗也做出了很好的数据：

2020年4月3日，在《柳叶刀》发表了PD1单抗K药治疗有脑转移的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的II期前瞻性研究结果，这也是首个免疫治疗脑转移的针对性研究。该研究共纳入42例患者：队列1为PDL1阳性患者，有37例；队列2为PDL1表达未知的经治患者，有5例。8例患者（20%）伴有敏感基因突变如EGFR、ALK或HER2突变。64%患者既往接受过系统性治疗。50%患者未针对颅内病灶进行过治疗（如放疗）。

中位随访时间为8.3个月，结果显示，队列1中11例PD-L1阳性患者发生反应，颅内ORR（客观缓解率）为29.7%，其中4例达到颅内完全缓解（CR），7例部分缓解（PR），4例达到颅内疾病稳定（SD）。

在队列1的37例患者中，总体（颅内和颅外都缓解）ORR为18.9%，颅外ORR为29.7%，颅外中位DOR为6.9个月。有6例患者出现颅内及颅外不一致的反应，只有颅内或颅外缓解的患者各3例。所有反应不一致的患者都存活了6个月以上，2例（2/3）颅内进展,但颅外缓解的患者存活了2年以上。

中位PFS为1.9个月，颅内PFS为2.3个月，33%患者的颅内无进展时间超过1年。中位OS（总生存期）为9.9个月，估计1年总生存率 40%，2年生存率为34%。对于脑转移NSCLC患者，既往的数据显示2年生存率只有14.3%，而K药治疗的2年生存率明显提高到34%，这样的结果非常令人鼓舞！说明K药治疗脑转具备一定的潜力。

这项研究发布在Lung Cancer杂志，分析了在意大利用PD1单抗O药（纳武利尤单抗）后线治疗NSCLC脑转移患者的真实世界疗效。该试验共纳入了1588例NSCLC患者，共409例患者在基线就有脑转移，占了超过四分之一（26%）。这409例患者中，有29%用过激素治疗，18%用激素同步放疗，59%做过脑部放疗。值得注意的是，这些患者都是在多次治疗失败后用O药，其中既往接受过治疗线数≥3次的患者就占了46%。 

结果显示，脑转移患者的ORR为17%，DCR为39%，其中有4例出现完全缓解（CR）。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近（总人群ORR为18%，DCR为44%）。

脑转患者的中位PFS为3个月，与总人群相同。脑转患者的中位OS及1年OS率为8.6个月和20%，而总人群的中位OS为11.3个月、1年OS率为43%。有脑转患者的生存期相对短一些，但是后线OS还能达到8.6个月已经算是不错了。

其实在checkmate017、057及063研究中，O药治疗NSCLC脑转患者的中位OS也是优于多西他赛组（8.4m vs 6.2m），结果与本研究是相似的。

OAK研究纳入了经治晚期NSCLC患者，接受PDL1单抗T药（阿替利珠单抗）或多西他赛治疗。两组约有14%的患者在入组时判断为无症状脑转。在脑转患者中，两组分别有90.2%（阿替利珠单抗）及82.3%（多西他赛）的患者接受过脑部放疗。

结果显示，有脑转史的患者，T药组的中位OS优于化疗组，为16m vs 11.9m，但无统计学差异（P=0.16）；无脑转史的患者中T药组的中位OS明显优于化疗组（13.2m vs 9.3m，P=0.0007）。

另外，有脑转史的患者中，T药组的患者出现新发脑转移灶中位时间比化疗组更长，为未达到vs 9.5个月。无脑转史患者中，两组出现新发脑转移灶中位时间都未达到。

试验说明，相比化疗，阿替利珠单抗有延长脑转移患者生存时间的趋势，并且延长了脑转移进展的发生（特别是对于有脑转移史患者的疗效更明显）。

PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，患者在同步放化疗后序贯Durvalumab（I药，英飞凡）或安慰剂。I药除了在ORR、PFS及OS都优于安慰剂外，有新数据显示，两组出现新病灶的发生率为I药 22.5% vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，I药组比安慰剂低（6.3% vs 11. 8%），I药明显降低了高风险转移灶的发生。