AJH：治疗和未治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的第二原发恶性肿瘤发生率对比

随着靶向药物引入慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗范式，患者的预后有显著改善。随着老年CLL患者总体生存期的延长，第二原发恶性肿瘤(SPM)作为死亡的竞争原因变得更加相关。从前的分析一致表明，与普通人群相比，在不同的治疗环境中CLL患者的SPM发生率增加。由于缺乏治疗和未治疗CLL患者的数据比较，尚不清楚这种SPM的增加是否可归因于CLL固有免疫缺陷、CLL和SPM共同的环境或遗传危险因素，或抗肿瘤治疗的致癌效应。为了具体评估CLL指导治疗对SPM发病率的影响，国外一研究团队分析了德国CLL研究组（GCLLSG）注册的治疗和未治疗患者的综合数据集，并刊登在AJH期刊上。

在这项分析中，纳入了2013年-2018年间有记录的CLL诊断的1303例患者。在数据切割时（2020年6月25日），480例（36.8%）患者接受了至少一条治疗线，并被归类为治疗，而823例（63.2%）患者在最后随访时为treatment-naïve，并被分配到未治疗组。从CLL诊断开始的中位观察时间，全队列为49.5个月，治疗队列为55.3个月，未治疗队列为46.6个月。在治疗组中，大多数患者（78.5%）只接受了一条治疗线，14.8%有两条既往治疗线，6.7%有三种或三种以上cll指导治疗。一线治疗方案大多以苯达莫司汀和氟达拉滨为基础（45.6%和17.3%），15.4%以BTK抑制剂为基础的一线治疗方案，11.7%的所有方案含有氯苯丁酸。中位年龄为68岁（31-90岁），61.1%的患者为男性。

虽然治疗组和未治疗组患者既往共病和ECOG状态相似，但治疗组中del（17p）、未突变IGHV和Binet晚期患者比例较高。在纳入的1303例患者中，研究团队观察了95例患者中的105例SPM。在未经治疗的队列中，70.4%的SPM为实体恶性肿瘤，而只有9.3%为血液恶性肿瘤，20.4%为非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）。在治疗的患者中分布为60.8%的实体恶性肿瘤，17.6%的血液学SPM和21.6%的NMSC。未治疗的患者中最常见的固体SPM是前列腺结直肠癌和上消化道癌。在接受治疗的队列中，前列腺癌、黑色素瘤和结肠直肠癌发生率最高。为了研究特定治疗方案与SPM发生的可能关联，他们比较了不同治疗方案在SPM发生时间分析中的累积发生率。与所有其他方案相比，这些方案（苯达莫司汀-/氟达拉滨-/BTK抑制剂-/氯霉素为基础的方案）的SPM发生率均无显著升高。

他们计算SIR来比较队列中观察到的SPM发病率和德国普通人群的发病率。在GCLLSG队列中，SPM的总风险没有明显高于匹配的一般人群，但观察到高于预期的血液学SPM发生率，固体SPM和所有固体恶性肿瘤亚类别的发生率与一般人群相比没有差异。虽然在未经治疗的队列中，没有评估的恶性肿瘤显示与一般人群相比有显著增加，但在治疗组中，所有SPM的发病率，特别是血液学SPM 高于预期。

少数回顾性研究比较了治疗和未治疗CLL患者中SPM的发生率，但结果都不甚明确。与其他研究一致，他们观察到在接受治疗的队列中黑色素瘤发病率有升高的趋势。大多数关于SPM在CLL中的研究都一致发现黑色素瘤的发病率增加，使用氟达拉滨为基础的治疗与特别高的风险相关。但研究有许多重要的局限性：由于队列只局限于具有前瞻性数据的患者，接受不同治疗方案的患者数量有限，阻碍了这些治疗方案之间的比较。此外，遗传风险概况、疾病阶段的差异可能会影响在cll指导治疗之外发展SPM的风险。

在这项分析中，他们发现接受治疗的CLL患者中SPM的发生率比一般人群高42%，这主要是因为血液学SPM的发生率高于预期，而未接受治疗的CLL患者与一般人群相比，SPM的风险没有增加。不同一线方案比较，SPM发生率无显著差异。虽然导致CLL患者癌症发病率增加的潜在机制尚未完全探索，但研究表明，之前CLL导向的治疗在血液学SPM的发展中发挥了作用，而它似乎并不影响大多数实体恶性肿瘤的发病率。

原始出处：

Fürstenau, M., Giza, A., Stumpf, T., Robrecht, S., Maurer, C., Linde, H., Jacobasch, L., Dörfel, S., Aldaoud, A., von Tresckow, J., Koenigsmann, M., Gaska, T., Kaiser, U., Harich, H.-D., Fischer, K., Eichhorst, B., Hallek, M. and Fink, A.-M. (2021), Second primary malignancies in treated and untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1002/ajh.26363