说说免疫治疗的内分泌不良事件：发现不及时会夺命

近年来，免疫治疗已经成为晚期癌症患者的有效治疗方案。然而，免疫治疗主要通过改善癌症患者免疫系统达到抗击肿瘤细胞目的。由于患者自身的免疫耐受性改变，自身抗原介导免疫反应提高，免疫治疗所诱发的毒副作用也与常规癌症治疗药物不同。从医学角度来看，将这些由药物治疗诱发的免疫反应定义为免疫相关不良事件（irAEs）。

内分泌疾病是癌症免疫治疗中最常见却也最复杂的毒副作用。与其他免疫相关不良事件不同，内分泌疾病可以通过外源性激素补充得到缓解，从而延长患者的治疗时间和临床受益。

但是内分泌疾病若发现不及时，它很可能夺取癌症患者的生命，因此临床肿瘤医生需要了解掌握免疫治疗过程中内分泌疾病的临床表现和控制方案。

尽管肿瘤免疫治疗相关内分泌疾病的发生率很高，但是临床上却没有免疫相关内分泌疾病的诊治指南。

本文介绍了三种新型免疫治疗方案——CTLA-4 抑制剂、PD-1/PD-L1 抑制剂、CTLA-4+PD-1/PD-L1 抑制剂联在肿瘤治疗过程中所诱发的内分泌疾病及临床控制建议。

CTLA-4 抑制剂

CTLA-4（细胞毒性 T 细胞相关抗原-4）是 T 淋巴细胞表面的关键受体，可以通过传递抑制性信号下调 T 细胞激活。封闭 CTLA-4 可以解除抑制信号，提升 T 细胞活化水平。

Ipilimumab（伊匹单抗）是首个获批的 CTLA-4 抑制剂，它可以显著改善转移性黑色素瘤患者的总生存。

在 Ipilimumab 治疗中，内分泌性不良事件（AE）的发病率为 0～29%。下垂体炎（Hypophysitis）是最常见的 3/4 级和剂量依赖性内分泌性不良事件，也已成为 Ipilimumab 的「标签式」不良事件。

Ipilimumab 诱发免疫相关不良事件的发病率和严重程度呈剂量依赖性。

如图 1 所示，Ipilimumab 治疗过程中免疫相关不良事件的发病模式很有特点：最早出现皮肤病变是，治疗后第 2～3 周进展，治疗后第 10 周进展停止。胃肠道不良事件发生在治疗后 5～10 周，肝脏不良事件出现在治疗后 6～14 周。内分泌性不良事件一般出现在治疗后 6/7 周出现，其中位数发病时间段为第 7～20 周。

尽管可以通过激素替代解决癌症患者的激素产生不足的问题，但是由于自体免疫已经永久性地破坏了激素产生的相关腺体，免疫相关内分泌疾病往往很难治疗。由于临床研究不足，目前仍无治疗 Ipilimumab 所诱发内分泌疾病的方案。

Tremelimumab 的临床数据很少，它诱发内分泌疾病发病率为 0～8.3%。

1. 下垂体炎：标签式

如表 1 所示，Ipilimumab 治疗诱发下垂体炎的发病率为 0～17.4%，并呈剂量依赖性。Tremelimumab 诱发下垂体炎的发病率峰值为 2.6%。相比女性癌症患者，CTLA-4 封闭所诱发的下垂体炎在男性群体中更常见。

2. 甲状腺功能异常

Ipilimumab 治疗诱发甲状腺功能异常的发病率为 0～7.4%：其中甲减 0～9%，甲亢次之（0～2.8%），Tremelimumab 诱发甲状腺功能异常的发病率为0～5.2%。目前尚无甲状腺炎的临床报道。

3. 罕见的内分泌疾病：Grave 眼病、自体免疫肾上腺炎

Grave 眼病是一种罕见的内分泌疾病，与 CTLA-4 多态性相关。目前，免疫节点抑制剂治疗过程中还没有眼病临床案例报道。此外，CTLA-4 封闭还可能会诱发自体免疫肾上腺炎（0～1.6%）。

PD-1/PD-L1 抑制剂

靶向 PD-1/PD-L1 的抗体是第二代单克隆抗体。PD-1 主要表达在 T 细胞、B 细胞、NK 细胞表面，传递负调节作用。Pembrolizumab 和 Nivolumab 获批用于治疗转移性黑色素瘤和肺癌。

PD-1/PD-L1 抑制剂诱发内分泌疾病的发病率与 CTLA-4 抑制剂不同，因为两类药物的作用机制有明显差异。

CTLA-4 对 T 细胞的诱导作用主要在抗原反应初期，而 PD-1/PD-L1 通路主要负责调控免疫反应的下游通路：CTLA-4 通路封闭的作用点是自体免疫的启动过程，而 PD-1/PD-L1 封闭的作用点是自体免疫的调控阶段。

如表 1 所示，在 PD-L1 治疗中很少报道内分泌性不良事件，例如 Avelumab 的发病率峰值为 10%、Atezolizumab 的发病率峰值为 6%、Durvalumab 的发病率峰值为 11%。

如图 1 中，Pembrolizumab 和 Nivolumab 治疗过程中诱发内分泌疾病的发病时间相近，分别是治疗后第 10 周和第 11 周。不过，Nivolumab 相关内分泌疾病的临床控制时间明显短于 Pembrolizumab（38 周和 48 周）。Pidilizumab 是一种抗 PD-1 抗体，在其治疗过程中会诱发机体出现高血糖，目前尚无自体免疫相关不良事件。

1. 甲状腺功能异常：常见

在抗 PD-1 临床试验中甲状腺功能异常十分常见，例如 Pembrolizumab 治疗中甲状腺功能异常的发病率高达 0～19.2%。在 Nivolumab 药物 I 期临床试验中，甲状腺疾病发病率高达 40%（样本量较小）。如果不考虑早期试验，Nivolumab 治疗过程中甲状腺功能异常的发病率为 0～18.5%，这与 Pembrolizumab 相近。

对 Pembrolizumab 和 Nivolumab 来说，甲状腺功能减退是最常见的毒副作用，随后是甲状腺机能亢进和甲状腺炎，但其严重级别很少高于 2 级。甲状腺功能异常在女性癌症患者中更为常见，这与甲状腺功能异常在健康群体的发病模式一样。

2. 下垂体炎：少见

如表 1 所示，在抗 PD-1 治疗过程中下垂体炎的发病率很低，Pembrolizumab 和 Nivolumab 的发病率分别为 1.2% 和 0.9%。

3. 罕见的内分泌疾病：自体免疫肾上腺炎、I 型糖尿病

相比 CTLA-4 抑制剂，PD-1 治疗过程中自体免疫肾上腺炎的发病率更高，例如 Pembrolizumab 的发病率为 0～4.3%、Nivolumab 的发病率为 0-3.3%。I 型糖尿病的（DM1）的发病率极低，目前仅报道过 4 个临床案例。

联合治疗：CTLA-4 抑制剂 + PD1/PD-L1 抑制剂

实验结果和临床试验均显示，封闭 CTLA-4 通路+PD1/PD-L1 通路具有协同作用。Ipilimumab 和 Nivolumab 组合是用于治疗转移性黑色素瘤的第一个联合治疗方案，患者反应率高达 59%。

然而，联合治疗方案的不良事件发病率和严重程度也很高。在联合治疗过程中，内分泌疾病的发病率高达 14%～50%，甲状腺相关不良事件发病率高达 7%～28%，下垂体炎发病率为 0～12.8%，1%～20% 患者的不良事件严重程度为 3/4 级。

此外，CTLA-4 抑制剂+PD1/PD-L1 抑制剂也用于治疗肾细胞癌、肺癌和神经胶质瘤。Pembrolizumab 和 Ipilimumab 治疗过程中内分泌性不良事件的发病率为 28%，而甲状腺是受影响最严重的器官（18.1%～24%），其中甲状腺功能减退是最常见的不良事件（6%～13.6%）。

免疫相关不良事件的应对策略

内分泌性不良事件的控制与免疫抑制剂的类型无关。甲状腺功能常规筛查建议在免疫治疗开始前检查一次（获得基线参数），治疗结束后半年内每 6～12 周检查一次。

尽管垂体激素定期检查没有强制要求，但是建议在免疫治疗开始前检查一次（获得基线参数）。

图 2. 甲状腺功能异常的控制