慢粒急变，超乎您的想象

前 言

慢性粒细胞白血病（chronicmyelogenous leukemia，CML）是一种起源于骨髓多能造血干细胞的克隆性增殖性肿瘤[1]。

1960年，Nowell和Hungerford首次在CML患者染色体中发现了特征性的染色体异常：22号染色体长臂明显缩短，称为Ph染色体。1973年，Rowley证实Ph染色体实际是人22号和9号染色体易位形成的t（9；22）（q34；q11）。易位染色体形成的BCR：：ABL1融合基因，编码具有高度酪氨酸激酶活性的BCR：：ABL1融合蛋白，成为慢粒的发病机制。

慢粒的治疗从最早的含1%砷剂的Fowler液，过渡到放疗、白消安、羟基脲、α-干扰素，直到靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用[2]。使CML患者的10年生存率达85%-90%。CML病程进展缓慢，大多数患者死亡原因是由慢性期转为了急变期。

由于CML是涉及到多能造血干细胞的克隆，因此其急变期的原始细胞可以向多系转化，急变类型也各种各样，最常见是急髓变，占50%-60%，其次为急淋变，占20%-30%[1]。今天和大家分享的慢粒急变病例，其急变类型可能超乎您的想象。

案例经过

患者，男，29岁。主诉：确诊CML2年余，背痛2月余，加重2天。

现病史：2年余前，患者就诊我院血液科行“骨穿+活检”，完善血液病相关检查，确诊为慢粒—慢性期，给予“达沙替尼片”治疗。2月余前，无明显诱因出现背部疼痛，未治疗，2天前背部疼痛加重，并出现肋骨及心前区疼痛，无其他伴随症状。遂来我院就诊，门诊以“慢粒-慢性期”为诊断收入院。

既往史：确诊慢粒2年余，多次于我院治疗并给予达沙替尼靶向治疗，自行停药1年余。

查体：无异常。

入院后完善相关检查

血常规

凝血功能

常规生化

尿常规

从患者初步实验室检查结果来看，血常规中白细胞数明显增高，重度贫血，血小板低，单核细胞比例高，散点图呈现灰区，提示外周血有异常细胞。需涂片行外周血细胞分类，结果原始细胞比例高达68%，依据病史可以确定患者已经达到慢粒急变。后续需要完善血液病综合检查来确定急变类型。

倍外周血 瑞吉氏染色 10*100

骨髓涂片 1、2、3为瑞吉氏染色，4为MPO染色， 10*100倍

当时我在看骨髓片时，就感觉有两群大小不一样的细胞，数量多的一群胞体中等大小，呈圆形或椭圆形，胞浆量少，蓝色，部分可见瘤状突起，无颗粒，胞核圆形或椭圆形，染色质细致，核仁明显。倾向于髓系原始细胞；数量少的一群胞体小，呈圆形或椭圆形，胞浆量极少，胞核圆形或椭圆形，染色质与另一群相比较显得较聚集。倾向于淋系原始细胞。加做MPO染色，两群原始细胞绝大部分都呈阴性，只有个别原始呈强阳性。考虑可能是混合表型急性白血病。就口头和临床医生沟通，需要结合流式结果。

流式结果

看到流式结果，当时我的感觉是，这些原始细胞真是变化多端。可谓是“混合中的混合”。

融合基因

BCR：：ABL1激酶区耐药突变

染色体核型分析（本次结果）

染色体核型分析（初诊CML时结果）

突变基因（本次结果）

基因突变（初诊CML时结果）

骨髓活检

综合MICM，患者最终诊断：慢性粒细胞白血病急变为混合表型急性白血病

案例分析

CML之所以会发生急变，其具体机制尚不完全明确，可能是一个多因素参与的过程。最主要的原因有两个，染色体畸变和基因突变。染色体的增加、基因的缺失、插入和点突变，以及TP53的缺失、突变等。

另外在用靶向药物TKI治疗时，如果患者治疗前存在或者治疗过程中出现了BCR：：ABL1激酶区的TKI耐药性突变。突变后，CML细胞的集落形成能力、增殖能力、激酶活性以及底物的利用能力都会增强，从而更易导致CML的进展[3]。

据此结合患者病史和相关检查分析该患者发生慢粒急变的原因可能有两点：

1是对比患者在初诊慢粒时和这次急变时染色体和基因突变的结果来看，患者出现了两个新的突变基因ASXL1和RUNX1，这两个基因可见于多种髓系肿瘤，为预后不良因素，与疾病的进展有关。

2是虽然患者并未检测到BCR：：ABL1激酶区耐药突变，不过根据患者病史描述中提到其在进行治疗时未严格遵医嘱，自行停药长达1年有余。而对于患者急变的类型，也是很罕见的混合表型急性白血病（MPAL）。

该类白血病根据白血病细胞来源及表达不同分两种类型：1.双表型：一群白血病细胞同时表达两个（少数可有三个）系别标志（B、T和/或髓系）。2.双系列型：两群（少见时可有三群）白血病细胞分别表达不同系别标志。MPAL诊断标准：一种是欧洲白血病免疫分类组积分标准（EGIL）（表1），一种是WHO的系别确定标准（表2）。

表1 欧洲白血病免疫分类组积分标准（EGIL）[4]

每一系积分>2分时有意义。积分算法：表达在2或1或0.5这三个大框里的指标都算相应积分，但不能单个指标对应的积分相加。

表2 WHO的系别确定标准（2016版）[5]

从该患者流式结果看，如果严格按照EGIL积分标准，数量少的那群原始细胞，表达了B系的CD10、CD19、TDT，积分为1.5分；表达了髓系的CD13、CD33，积分为1分。均未超过2分，不能划分到任何一系或者双表，只能是恶性原始细胞，表达了部分髓系、B系标志。但是在实际工作中，对于标准的执行可能不尽相同。综合来看，患者急变的细胞类型为髓系+B/髓共表达的两群细胞。

总 结

即便我每天都在看细胞，绞尽脑汁地琢磨怎么看好细胞，但是那些细胞呢，就像有变形能力一样，越变越花哨！越变越花哨！它们妄想把我整个人都给整蒙了！但这只能激起我求知的欲望！今天就让细胞见识见识MICM是一面多重要的“照妖镜”，让恶细胞无处遁形！

参考文献

[1]邓小娟，王平，杨武晨等.慢性粒细胞白血病加速期及急变期的形态学与免疫学分型的相关研究[J].重庆医学，2018，47(03)：308-310+315.

[2]慢性髓性白血病的过去、现在和未来[J].中华血液学杂志，2014，35(02)：89-91.

[3]杨肖肖，杨岩，马洪波.慢性髓系白血病急淋变继而急髓变1例[J].中国实验诊断学，2019，23(07)：1216-1218.

[4]BeneM C et al. Proposals for the immunological classification of acuteleukemias. European Group for the Immunological Characterization ofLeukemias (EGIL).[J]. Leukemia， 1995， 9(10) ： 1783-6.

[5]SwerdlowSH，CampoE，HarrisNL， et al. (Eds) ： WHO Classification of Tumours of Haematopoieticand Lymphoid Tissues (Revised 4th edition).IARC：Lyon2017.