EGFR和MET双靶向药耐药后？四代靶向药“埃万妥单抗”的绝地反击，至今稳定获益14个月了！

对于存在驱动基因突变的非小细胞肺癌来说，靶向治疗的机会和获益时间长短至关重要，我们国家有50%的非小细胞肺腺癌存在EGFR基因突变，但是尽管靶向药很多，但是耐药一直是一个老大难的问题。对于EGFR靶向药耐药，有5%-22%的患者是因为MET基因扩增导致的耐药，对于这种耐药一般是需要将EGFR和MET靶向药联合使用，但是即便是同时用两种靶向药也会出现耐药，比如MET基因的D1228N突变，这就影响了MET靶点的靶向药的治疗效果，D1228N也称之为获得性双重耐药的机制，这种情况下怎么办？目前还没有标准治疗方法，但是被称之为第四代靶向药的埃万妥单抗也许可以在未来填补这一角色。

埃万妥单抗是一种完全人源化的双特异性单克隆抗体，能够同时与EGFR和MET结合，进而抑制相关的信号通路。2021年5月美国FDA批准这款药物用于治疗EGFR基因20外显子插入突变的患者，下面是一个治疗案例，患者同时具有EGFR和MET的基因突变，在经过多次治疗和耐药之后（铂类化疗、EGFR靶向药、EGFR和MET双靶向药联合治疗），通过埃万妥单抗获得了持久的缓解。

研究的刊例示意图

一、白衣侠士埃万妥单抗，展现奇效

这是一名47岁的女性无吸烟史的病人，她具有肺癌家族史。在经历了几个月的呼吸困难、干咳以及疑似肺炎的抗生素治疗失败后，最后在医院确诊为肺癌。影像学检查显示左肺下叶有一个2.5厘米的结节。2015年末对这个结节进行了活检，病理结果显示为肺腺癌，同时为EGFR基因19号外显子缺失突变，进一步的检查明确为IIIB期。

下图是患者的整体治疗路径，首先是第一代靶向药厄洛替尼，3个月后的PET-CT显示出良好的治疗应答，于是开始了左下肺叶切除术和纵膈淋巴结清扫术，不幸的是淋巴结病理显示有残留的癌细胞，手术之后接受了4个周期的顺铂联合培美曲塞的巩固化疗，随后对左肺和纵膈进行了放射治疗，又吃了1年的厄洛替尼。

患者屡败屡战的治疗过程

吃完厄洛替尼后的13个月没有任何复发迹象，不幸的是13个月后她开始咳嗽，影像学检查发现了病情复发。纵膈淋巴结肿大并有胸腔积液，不过胸腔积液没有找出来基因突变。一个月之后她出现了头痛，脑部核磁检查显示为脑转移。这个时候她开始使用第三代靶向药奥希替尼，病灶缩小达到了30%以上（部分缓解）。但是13个月之后病情再次进展，她出现背痛、脊柱核磁检查显示胸椎附近有可疑的软组织病灶，PET-CT证实肿瘤已经转移至左肺胸膜、左腋窝、左锁骨、主动脉旁、右内乳和淋巴结。不过这次的基因检测发现存在MET基因扩增，因此她开始使用克唑替尼联合奥希替尼。不过这种组合治疗她出现了严重的腹泻和疲劳，4个月之后克唑替尼换成了卡马替尼，如此的药物组合她的病情稳定了9个月时间。

当这个患者再次出现呼吸困难的时候，PET-CT显示总体病情再次进展，重新进行基因检测发现MET基因D1228、Y1230突变，于是患者将MET的靶向药卡马替尼换成了卡博替尼，但是由于严重的腹泻，卡博替尼联合奥希替尼用了一个月就停药了。

由于这个时候的治疗选择很有限，她不得已选择了EGFR和MET的靶向药埃万妥单抗，由于保险机构批准这个药物的时间延误，用这个药之前她接受了一个周期的卡铂联合培美曲塞的治疗。结果是幸运的，她使用埃万妥单抗效果很好，截止目前已经治疗了14个月时间了，没有任何证据表明肿瘤已经复发。

埃万妥单抗治疗前后的检查结果

二、给我们的启发是？

当然我们癌度这篇文章写这些内容，是希望这个治疗案例可以给到大家严格的参考，但是需要提醒您的是不要将比较好的药物一开始就用上了。如果这个患者一开始MET扩增就用埃万妥单抗会怎么样？也会耐药，而且估计现在已经是手忙脚乱中。

如果说成功地跨越5年，甚至是更长的时间。这需要每一个药的获益尽量长一些，然后再长一些。而不是说咱们能找到什么新的药物，一开始就用上了。如果新的药物最开始就用了，后面耐药后咱们就没牌可打了。当然这个案例给到大家的其他启发是如果没有治疗线索就测序基因，如果MET的那些耐药突变位点，卡博替尼联合EGFR靶向药不能用，您还有一个选择，就是埃万妥单抗，尽管这款药还没获得批准，但是可以通过海外购药的途径获得该药，以争取积极治疗。

参考文献：

L. Schmalz, et al., Durable Response to Amivantamab in Treatment Refractory NSCLC Harboring EGFR and Complex MET Mutations: A Case Report, Lung Cancer (2023).