读书报告 | 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗肝细胞癌的药物暴露和疗效关系分析

导读

肝癌作为全球第六大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。其中肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型（约占75%~85%），多为晚期才被诊断，预后较差，5年生存率不足3%。目前，晚期HCC的一线治疗主要包括免疫疗法和酪氨酸激酶抑制剂，例如索拉非尼。然而，对于索拉非尼经治失败的患者来说，后续全身治疗策略的选择十分有限，通常包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等。但是以上疗法的总生存改善仍然有限，中位生存期仅为8.5~10.6个月。近年来，免疫检查点抑制剂在晚期HCC的治疗中展现了希望，特别是纳武利尤单抗单药在索拉非尼治疗后出现疾病进展的晚期HCC患者中，显示了持久的客观缓解率和显著的生存获益。此外，近期研究表明纳武利尤单抗与伊匹木单抗的双免联合治疗能够促进抗肿瘤免疫反应，同时在多种肿瘤类型如转移性结直肠癌、晚期肾细胞癌和晚期黑色素瘤中显示了良好的疗效。

Checkmate040研究评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗索拉非尼耐受不良或索拉非尼经治失败的晚期HCC患者中的疗效与安全性。该研究纳入符合标准的HCC患者，按照1:1:1的比例随机分配至三个治疗组：（1）A组：纳武利尤单抗1mg/kg +伊匹木单抗3mg/kg，q3w，共4程，随后以纳武利尤单抗240 mg q2w维持治疗直至无法耐受或疾病进展。（2） B组：纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg，q3w，共4程，随后以纳武利尤单抗240 mg q2w维持治疗直至无法耐受或疾病进展。（3） C组：纳武利尤单抗3mg/kg q2w+伊匹木单抗1mg/kg q6w。结果发现，所有治疗组均展现了持久的客观缓解率、良好的疾病控制率以及改善的生存获益，尤其是A组生存获益显著优于B、C两组。所有治疗组安全性可控，长期随访过程中并未发现新的安全性信号，尽管A组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率略高于B、C两组，但最常见的3/4级TRAE，如ALT升高、AST升高、LPS升高和低钠血症，均可通过对症支持治疗进行管理。此外，免疫介导不良事件（IMAE）在A组中相对较为常见，但大多数IMAE同样可通过对症支持治疗解决。

既然晚期HCC患者接受不同剂量的纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗均有生存获益，那么究竟是哪种剂量组合方式更有效呢？研究者们开展本研究拟进一步完善Exposure-response分析评估获益-风险概况，以优化剂量方案，协助临床治疗选择。结果发现，在所有治疗组中，生存改善是与伊匹木单抗暴露的增加有关。无论纳武利尤单抗暴露量如何变化，在分析集中的暴露范围内都可观察到生存的改善。因此，该研究结果更支持纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg作为晚期HCC患者的有效二线治疗方案（Clin Transl Sci. 2023 Aug;16(8):1445-1457. doi: 10.1111/ cts.13544）。