JTO子刊：非小细胞肺癌中EGFR突变亚型不仅影响一线奥希替尼的疗效，还影响进展模式

奥希替尼（OSI）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，是初治EGFR突变NSCLC患者的标准治疗。然而，关于OSI治疗失败后突变亚型如何影响疾病进展的信息很少。本研究回顾性分析2015年4月至2021年12月接受OSI一线治疗的EGFR突变NSCLC患者。

研究纳入229例患者。客观缓解率为71%，颅内和颅外缓解率分别为71%和90%。中位无进展生存期为23.3个月（95 CI：19.6-26.7），中位总生存期为33.7个月（95%CI：31.3-58.6）。多变量分析显示，EGFR外显子21 L858R点突变（L858R）（HR=1.56，95%CI：1.04-2.34，p=0.0328）和肝转移（HR=1.56，95%CI：1.04-2.34，p=0.0328）是OSI治疗中无进展生存的显著预测因素。涉及中枢神经系统转移灶的伴随疾病进展在L858R患者中更为常见（p=0.048），而涉及原发灶的伴随疾病进展在外显子19缺失突变患者中更为常见（p=0.01）。此外，在中枢神经系统转移患者中，L858R突变患者随着时间的推移发生疾病进展概率高于外显子19缺失突变患者（对数秩检验，p=0.027）。

突变亚型不仅影响EGFR突变NSCLC患者一线OSI治疗的临床疗效，而且影响OSI治疗后的进展模式。

研究背景

EGFR突变是NSCLC患者中最常见的靶向突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）彻底改变了携带EGFR突变NSCLC患者的治疗，尤其是EGFR敏感突变，如外显子19缺失（19del）和外显子21 L858R点突变（L858R）。这些常见的体细胞突变约占EGFR基因变异的85%。对于携带EGFR敏感突变的初治NSCLC患者，多种EGFR TKIs已被确立为标准治疗。

奥希替尼（OSI）是第三代EGFR TKI，在第一代和第二代EGFR TKI治疗失败后，被开发用于治疗EGFR第20号外显子T790M突变阳性NSCLC患者。FLAURA试验发现，对于携带EGFR突变的初治晚期NSCLC患者，与第一代EGFR TKIs厄洛替尼和吉非替尼相比，OSI作为初始治疗显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并降低了中枢神经系统（CNS）转移的发生率。虽然研究发现OSI具有显著的治疗效果，但几乎所有接受OSI治疗的患者在约15-20个月后均出现疾病进展。

一些研究提示，基线时的突变亚型和转移部位是EGFR TKIs疗效的预测因素。相比之下，根据突变亚型，OSI治疗失败后的疾病进展模式的信息很少。在本研究中，研究者基于突变类型评估了OSI治疗初治EGFR突变NSCLC的疗效预测因素和进展模式的差异。

研究结果

患者特征：

基线患者特征见表1。共229例EGFR突变的晚期NSCLC患者接受了OSI治疗，中位年龄为67岁（范围：28-87岁），女性154例（68%）。超过一半的患者不吸烟（68%），大多数患者患腺癌（97%）。ECOG评分≥2分者27例（12%）。最常见的EGFR突变为19del（n=125，55%），其次为L858R（n=88，38%）。EGFR罕见突变包括L861Q（n=8）、S7681I（n=3）、G719X（n=2）、G719A（n=1）、G719C+E709A（n=1）和G719X+S768I（n=1）。OSI治疗开始时，73例（32%）患者出现CNS转移。在这些患者中，26例既往接受过脑部局部治疗，11例接受了全脑放疗，12例接受了立体定向放疗。数据截止时，118例患者仍在接受OSI治疗。

表1

晚期NSCLC患者接受OSI治疗的临床结局：

中位随访时间为19.7个月（四分位距：13.8-27.5）。在所有接受OSI治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为71%（95%CI：64.1-75.8），疾病控制率为89%（95% CI：84.4–92.5），颅内（IC）ORR为90%（95%CI：80.2-95.4）。OSI治疗的IC和颅外（EC）反应之间的总体一致性为89%。在基线时有CNS转移的患者中，51例（84%）同时有IC和EC反应，3例（5%）两者均无反应。19del患者的缓解率显著高于L858R患者（79% vs 60%，p=0.003）。19del组IC ORR为97%，L858R组IC ORR为79%（p=0.03）。在19del中，42%的患者表现出IC完全缓解，而在L858R中，只有25%的患者表现出IC完全缓解。

中位PFS和OS分别为23.3个月（95%CI: 19.3-26.7）和33.7个月（95%CI: 19.3-26.7）（图1A和B）。19del、L858R和罕见突变的中位PFS分别为24.0个月（95%CI: 22.3-29.8）、16.7个月（95%CI: 12.8-26.9）和9.4个月（95%CI: 3.7-未评估）（图1C）。19del、L858R和罕见突变的中位OS分别为46.4个月（95%CI: 46.4-58.6）、30.7个月（95%CI: 29.5-33.7）和未达到（95%CI: 29.5-33.7）（图1D）。

图1

根据转移部位和EGFR突变亚型的OSI活性：

按转移部位分组，肝、骨、肾上腺转移患者的中位PFS明显短于无转移者，而脑转移与无脑转移患者的中位PFS差异无统计学意义（19.6个月 vs 24.1个月；HR=1.380；95%CI：0.94-2.04，p=0.1015）。在胸腔积液中也观察到了类似的结果（图2A-F）。多变量分析显示，L858R患者的PFS显著短于19del患者（HR=1.56，95%CI：1.04-2.34，p=0.0328），肝转移患者也表现出更短的PFS（HR=2.63，95%CI：1.53-4.49，p=0.0004）（表2）。

图2

表2

此外，研究者根据基线时的转移扩散情况评估了EGFR突变亚型（19del vs. L858R）对PFS的影响。值得注意的是，在基线时无脑转移的患者中，19del和L858R患者的PFS无差异（24.0个月vs 26.7个月；HR=1.26，95%CI：0.77-2.07，p=0.3479），而在脑转移患者中，L858R患者的PFS显著短于19del患者（12.8个月vs 24.1个月；HR=2.13，95%CI：1.10-4.12，p=0.0251）。

OSI治疗期间根据EGFR突变亚型的不同进展模式：

进展模式总结于图3A至C。在治疗过程中，107例患者出现疾病进展，其中67例（63%）接受了后续治疗。常见的疾病进展部位包括胸内病变（60%）、胸外病变（43%）和CNS（21%）。涉及CNS转移灶的伴随疾病进展在L858R患者中显著更常见（p=0.048），而涉及原发病灶的伴随疾病进展在19del患者中显著更常见（p=0.01）。在治疗开始时有CNS转移的患者比没有CNS转移的患者表现出更频繁的CNS转移进展（40% vs 6%，p<0.0001）。在基线时有CNS转移的患者中（无论是否接受过放疗），与19del相比，L858R的患者随着时间的推移发生CNS转移的概率更高（对数秩检验；p=0.027）（图3D）。相比之下，在基线时无CNS转移的患者中，19del和L858R患者的CNS转移进展概率无显著差异（对数秩检验；p=0.15）(图3E)。

图3

讨 论

研究者评估了OSI治疗在携带EGFR突变的未经治疗NSCLC患者中的临床结局，并确定了影响OSI治疗临床结局的转移状态和突变亚型。此外，研究者观察到在OSI治疗期间，与19del患者相比，L858R患者伴随中枢神经系统转移进展更为常见。本研究数据提示，应根据突变亚型和转移扩散制定治疗策略。

本研究数据显示，一线接受OSI治疗的患者中位PFS和OS分别为23.3个月和33.7个月，其中L858R和罕见突变患者的PFS明显短于19del患者。这些结果与FLAURA研究（19del：21.4个月；L858R：14.4个月）和其他研究的结果一致。总体而言，EGFR TKIs（包括OSI）对19del患者的疗效优于对L858R患者。EGFR TKIs对19del和L858R的疗效存在差异的原因之一是L858R的位置与ATP结合位点有一定距离，而19del是酪氨酸激酶结构域α螺旋中一个必需残基缺失导致的结构变化。其次，尽管由于致癌活性，激酶结构域内缺乏配体的二聚化常见，但L858R的活性依赖二聚化，而19del的活性不依赖二聚化。第三，19del和L858R中的二聚化后自磷酸化位点不同，后续下游信号通路也不同。

关于罕见突变，临床前数据表明，除外显子20插入突变外，OSI对大多数罕见突变均有活性。罕见突变在第18-21号外显子中有异质性分子变异，OSI的临床疗效差异取决于罕见突变的类型。最近的一项详细研究发现，基于结构和功能的方法可预测EGFR突变（包括罕见突变）患者的临床结局和药物敏感性。研究者对罕见突变的研究结果与之前两项研究的结果一致（中位PFS：8.2个月和9.5个月）。

研究者还评估了基线转移部位和进展部位如何影响初始EGFR突变NSCLC患者一线OSI治疗的临床结局。与其他转移部位相比，存在肝转移对OSI治疗效果的影响最大，这与既往报道一致。据报道，EGFR突变NSCLC伴肝转移患者的临床结局不良，不仅见于接受OSI治疗的患者，也见于接受其他第一代和第二代EGFR TKIs治疗的患者。之前的报告已经揭示，肝转移的肿瘤微环境中血管内皮生长因子的表达增加，并且在EGFR突变的NSCLC中，活化的EGFR信号通路以非缺氧的方式驱动血管内皮生长因子的表达。这些因素导致了伴肝转移的EGFR突变NSCLC对EGFR TKIs耐药。

携带EGFR突变的晚期NSCLC患者在EGFR TKI治疗期间的进展模式多种多样。重要的是，约有一半的EGFR突变NSCLC患者发生脑转移，而高达40%的患者在对EGFR TKI治疗产生初始反应后的病程中会发生CNS转移。因此，研究者根据突变类型评估了OSI治疗对CNS转移的疗效和不同的进展模式。值得注意的是，在CNS转移的患者中，OSI治疗L858R的疗效低于19del（12.8个月vs. 24.1个月，p=0.02）。相比之下，在无CNS转移的患者中，19del和L858R的OSI治疗效果无显著差异（24.0个月vs. 26.7个月，p=0.35）。此外，无论基线时是否存在CNS转移，与19del患者相比，L858R患者中CNS转移是明显更常见的进展部位。在基线时无CNS转移的患者中，19del和L858R患者的进展概率无显著差异。这些结果可能受到OSI治疗L858R NSCLC患者较19del患者PFS更短和IC反应更低的影响。在本研究中，与L858R患者相比，19del患者接受了更多的脑转移放疗（46% vs. 11%，p=0.0023），提示脑放疗和EGFR TKI的协同疗效是导致不同进展模式的另一个原因。与EGFR野生型患者相比，19del患者有更多的脑部病变和较小的脑水肿，这可能会导致放疗。放疗增强了药物对血脑屏障的穿透，从而提高了EGFR TKI的有效浓度。事实上，之前的报告显示，在伴脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者中，放疗和EGFR TKI联合治疗的结局优于TKI单独治疗。由于对转移的基因组成了解有限，19del和L858R之间CNS转移发生差异的生物学原理仍不清楚。耐药突变和共现突变的差异可能决定CNS转移进展的风险。事实上，虽然原发病灶和CNS转移灶之间在EGFR突变方面的关联已经得到证实，但CNS转移灶中出现EGFR外显子20 T790M耐药突变的情况相对少见。此外，在同时存在TP53突变的肿瘤中，EGFR外显子20 T790M耐药突变的发生率可能较低，并且其中一些伴随突变（包括TP53突变）会影响EGFR TKI治疗患者的较差临床结果。本研究数据为考虑基于EGFR突变亚型的其他治疗策略以预防或延缓CNS转移提供了理论依据。

本研究有几个局限性。首先，这是一项对日本人群的回顾性、单中心研究。其次，评估放射治疗应答的间隔期取决于治疗医师，因此存在潜在偏倚。尽管如此，所有患者均接受了计划的随访和影像学评估。第三，由于OSI治疗失败后难以收集组织，因此无法评估耐药突变和共发生突变。最后，研究者无法评估与OSI治疗疗效相关的初始耐药突变，也无法评估癌症耐药的生物学。

本研究结果阐明了与一线OSI治疗结果相关的转移模式和EGFR突变类型，并提示依赖于EGFR突变类型的不同进展模式可能对确定EGFR突变NSCLC患者的治疗策略很重要。

参考文献：

Takeyasu Y, Yoshida T, Masuda K, et al. Distinct Progression and Efficacy of First-Line Osimertinib Treatment According to Mutation Subtypes in Metastatic NSCLC Harboring EGFR Mutations. JTO Clin Res Rep. 2024;5(2):100636. Published 2024 Jan 18. doi:10.1016/j.jtocrr.2024.100636