揭秘肿瘤“侵袭”：肝损伤的深度诊治探索

肝损伤的“三座大山”分别为基础肝病损伤、肿瘤本身损伤和肝脏局部治疗损伤。肝脏原发肿瘤或转移瘤都会引起肝脏功能的异常，胆道肿瘤也会造成胆汁淤积和肝细胞损伤。近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院田德安教授分享了肿瘤本身导致肝损伤的诊治。肝癌在线特将精华整理成文，以飨读者。

一、肿瘤相关性肝损伤是怎么发生的？

1. 肿瘤相关性背景疾病所致肝损伤

1）肿瘤相关性背景疾病直接导致肝损伤

许多背景疾病可以导致原发性肝癌，如肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、原发性胆汁性胆管炎、Wilson病等等，这些疾病本身就可以导致肝功能异常。肝脏炎症会导致肝纤维化，进一步可能进展为肝硬化。肝硬化再生结节压迫血管，纤维化牵拉血管，当肝硬化产生门脉高压时，肝窦毛细血管化会导致肝细胞缺氧、营养缺乏。除此之外，肝脏肿瘤本身可以释放很多细胞因子、炎症因子等导致氧化损伤，这些因素殊途同归，都会导致肝损伤。

2）肿瘤相关性背景疾病影响胆汁代谢导致肝损伤

无论是肿瘤相关性背景疾病，还是肿瘤本身都可能对胆汁代谢产生影响。如胆道肿瘤可能导致胆道出血、胆道炎性浸润、胆道胆汁排泄异常等，影响胆汁代谢。失代偿性肝病、肝纤维化、肝硬化也可以导致胆汁淤积和黄疸。胆汁淤积和黄疸都可以造成肝损伤。

2. 原发与继发肝胆实体肿瘤本身导致肝损伤

1）原发性肝胆实体肿瘤本身导致肝损伤

胆固醇在肝内代谢产生胆汁酸随胆汁排出，胆汁酸排泄异常是胆系肿瘤造成肝损伤的主要因素。胆道梗阻导致胆汁排泄受阻会使疏水性胆盐升高，亲水性胆盐降低，同时使胆固醇蓄积，通过死亡受体途径、线粒体途径等释放白介素，导致肝损伤。

2）继发性肝胆实体肿瘤本身导致肝损伤

继发性肝胆实体肿瘤主要通过“占位效应”导致肝损伤。门静脉系统几乎引流所有的腹腔血液，无论是结直肠癌、胰腺癌，还是胆管癌，首先转移的器官都是肝脏。转移过程非常复杂，包括转移前在肝脏形成微环境，转移后肿瘤细胞在肝脏定植，最终在定植部位不断增生形成转移灶。形成转移灶后会导致一系列临床症状，包括肝区疼痛、肝肿大、腹水、黄疸等。

以结直肠癌肝转移导致的肝损伤为例，结肠癌约20％、根治术后约15-25％会发生肝转移。结肠癌肝转移生长方式包括纤维型、膨胀型、替代型，主要是通过物理占位效应导致肝损伤。此外，癌细胞侵袭会释放细胞因子，同时消耗肝脏的糖原、葡萄糖导致能量代谢障碍，最终导致肝损伤。

3）继发性肝实体肿瘤相关性肝损伤中其他细胞的影响

继发性肝实体肿瘤相关性肝损伤对其他细胞也有影响，如成纤维细胞、肝星状细胞等。癌细胞入侵引起的炎症反应以及一些细胞因子效应会通过影响这些细胞，增强癌细胞粘附和跨细胞的能力，为新转移灶创造条件。

3. 非实体瘤相关性肝损伤

非实体肿瘤如血液病、淋巴瘤通过血液播散至全身各处，也会对肝脏造成影响。一般会出现转氨酶明显增高、严重黄疸等表现。诊断主要靠早期骨髓穿刺活检获得病理结果。治疗上应尽快针对原发病治疗，原发病缓解，肝功能可恢复正常。

急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病肝脏浸润率分别为75%、40%，尸检率则达90%。进展迅速的肝损伤，需警惕恶性血液病的可能。常见临床表现为肝肿大，急性白血病患者约75%会出现肝肿大，肝功能主要表现为梗阻性黄疸。

白血病导致的肝损伤的机制主要有肿瘤浸润、对免疫因素造成影响、处于免疫抑制状态导致病原体感染，还有凝血异常及营养不良。白血病除本身对肝脏造成肿瘤浸润外，还会对血管浸润形成血栓，在门静脉中表现为门静脉高压，在下腔静脉和肝静脉中会导致继发性布加综合征。白血病患者免疫功能受到抑制时，会导致潜伏病毒激活或新的病毒感染，如乙肝、丙肝、EB病毒等，这会导致肝损伤甚至暴发性肝炎。白血病免疫抑制时还容易发生细菌与真菌感染，细菌感染会导致细菌性败血症或内毒素血症，进而导致严重的肝损伤，甚至肝功能衰竭。

白血病患者化疗过程中骨髓抑制，易导致急性侵袭性真菌感染及慢性播散性念珠菌病，常见受累器官为肝脾，又称肝脾念珠菌病。许多白血病患者应用骨髓移植的方法进行治疗，部分会出现移植物抗宿主病（GVHD），主要表现为皮疹、胃肠道症状、黄疸、肝肿大。肝功能表现为碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转肽酶升高，常大于正常上限20倍，转氨酶升高在正常上限10倍以内。变异型类似肝炎表现，以血清转氨酶升高为主，胆红素接近正常，患者常合并感染，是死亡的主要原因。肝损伤机制是供者淋巴细胞对受者肝细胞的免疫损伤。

继发性肝脏受累见于约50%非霍奇金和20%霍奇金淋巴瘤。原发性肝非霍奇金淋巴瘤局限于肝脏和肝周淋巴结淋巴瘤，占比小于1%，以ALP、胆红素、乳酸脱氢酶升高为主，影像学表现为孤立性肿块。

二、肿瘤相关性肝损伤如何诊断？

肿瘤相关性肝损伤的诊断要点如下：

①肝功能异常症状：恶心呕吐、纳差、饱胀、乏力、黄疸；

②体征：肝脏肿大，肝区叩痛；

③肝功能：转氨酶、胆红素升高，白蛋白降低，凝血异常；

④超声、CT、MRI、PET有肿瘤表现；

⑤肝、骨髓穿刺组织学检查确诊肿瘤；

⑥排除其他病因所引起的肝损伤：病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、非抗肿瘤药物相关肝损伤，还要注意与控瘤治疗导致肝损伤相鉴别。

三、肿瘤相关性肝损伤如何治疗？

1. 肝胆肿瘤相关性背景疾病所致肝损伤的治疗

肝胆肿瘤相关性背景疾病所致肝损伤，要积极治疗原发背景疾病。肝脏除了是最大的外分泌器官以外，还是最大的“化工厂”，具有非常强大的代偿功能。如果肝脏有背景疾病，如肝硬化等，则肝功能很难代偿，因此治疗背景疾病至关重要。以乙型肝炎病毒为例，无论是病毒复制活跃者还是HBsAg阳性而HBV-DNA阴性者，均应进行抗病毒治疗。

2. 原发及继发性肝胆实体瘤本身所致肝损伤的治疗

对于肿瘤本身导致的肝损伤，单纯的保肝治疗一般效果欠佳，要重视控瘤治疗。对于控瘤治疗，要选择效率较高的、肝毒性较小的药物，并且应用个体化给药模式。对HBsAg阳性者，可以预防性抗病毒治疗；对于恶性程度高、进展快、合并肝转移或肝脏侵犯的恶性肿瘤，如小细胞肺癌、淋巴瘤等，尤其需要尽快控瘤治疗。在保证有效前提下，选择对肝功能影响小的控瘤药物，同时要密切监测肝功能。