​观脉络 窥未来 | 乳腺癌国际前沿系列学术论坛（第一期）精彩呈现

为帮助广大临床医生梳理乳腺癌治疗领域最新的研究进展，洞察乳腺癌治疗领域未来发展方向，由琼海博鳌肿瘤创新研究院主办的“中外名家对话——观脉络 窥未来”乳腺癌国际前沿系列学术论坛（第一期）于6月24日圆满收官。

本次会议汇集了国内外乳腺癌领域知名专家，深入解读2022年ASCO会议乳腺癌治疗领域的新突破、新进展，共同探讨乳腺癌治疗领域的未来发展方向，呈现了一场精彩的学术盛宴。

本次会议邀请到了中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士作为会议的名誉主席，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授作为会议执行主席。

本环节由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授主持，教授表示每年ASCO会议报告的重量级研究的进展，都会影响乳腺癌单药及联合治疗的方向，并邀请了两名专家分享了ASCO会议中关于乳腺癌治疗的新理念和新进展。

ASCO乳腺癌创新治疗的新突破

复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授围绕这一主题分享了HER家族靶点和DDR通路BRCA靶点的治疗方案新突破。

张剑教授专题分享

张剑教授表示HER2靶点因其驱动效应明显，成为乳腺癌治疗最重要的靶点，抗HER2治疗开启了乳腺癌的精准治疗时代，抗HER2药物也显著逆转了HER2+乳腺癌人群的整体预后。教授首先就ASCO会议中HER家族靶点迎来的重大突破进行了梳理。

目前为止，尚无HER3靶向药物获批用于临床。因此，针对HER3抗体的研究，包括ADC药物成为近年来研究的重点。

其中今年重点提到的HER3-DXd是靶向HER3的ADC药物，U31402-A-J101研究有效性数据显示，HER3-Dxd在乳腺癌各亚组中显示了积极的临床疗效和可管理的安全特性：HR+/HER2-、HER3高表达TNBC和HER2+患者的ORR分别为30%、23%以及43%，6.6%的患者发生治疗相关ILD（间质性肺病）事件。针对重点关注的剂量问题，接受HER3-DXd 4.8mg/kg和6.4mg/kg治疗患者的TEAEs（治疗引发不良事件）相似，张剑教授认为，选择更大剂量可能可以在安全的同时获得最佳疗效。

针对HER2低表达人群，DESTINY-Breast04显示，在整体患者中，T-DXd显著改善HER2低表达mBC患者PFS和OS，且安全可控（PFS较化疗延长4.8个月，OS较化疗延长6个月以上，治疗相关不良事件大多为1-2级）；正在进行的DESTINY-Breast06研究，关注HER2低表达人群更早线的治疗，至于HER2低表达的下限未来如何定义？期待DESTINY-Breast06的数据能够解答。

HER2+乳腺癌脑转移是今年关注的重点，总生存有限，系统治疗存在局限性，其难点在于药物如何穿过血脑屏障。全血脑屏障渗透选择性 HER2 抑制剂DZD1516治疗HER2 +转移性乳腺癌安全性良好，终末半衰期14.5~29.3小时，DZD1516及其活性代谢产物DZ2678的联合暴露量随着剂量增加而递增，为脑转移的人群提供了治疗机会，未来需要探讨在治疗中如何平衡疗效与治疗毒性。

PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的临床方案与研究布局覆盖了新辅助、辅助及晚期治疗，值得持续关注，但仍有部分患者会产生获得性耐药，限制了PARP抑制剂的临床活性（DNA修复能力的恢复）。

新型BET抑制剂ZEN-3694可能通过降低DNA修复基因mRNA活性，以提高肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。ZEN-3694联合Talazoparib治疗无 gBRCA1/2突变的TNBC患者ORR率高达38%，≥2线治疗患者ORR为37.5%，期待该药物在未来针对Talazoparib耐药人群中的疗效进行探索。选择性致癌转录抑制剂Lurbinectedin治疗接受预治疗的BRCA1/2基因突变乳腺癌也具有一定的临床获益（ORR为28.6%），将进一步优化和丰富BRCA突变患者治疗策略。

继往开来，HR+乳腺癌治疗新进展

湖南省肿瘤医院的欧阳取长教授围绕这一主题分享了2022 ASCO会议中六项关于早期和晚期HR+乳腺癌的治疗新进展。

欧阳取长教授专题分享

PALOMA-2治疗ER+/HER2- ABC能显著改善PFS，在最终PFS分析时，OS数据还不成熟，此次分析报告的OS结果显示，相比安慰剂+来曲唑，接受哌柏西利+来曲唑治疗的患者在数值上OS更长（46.8个月和51.8个月），但结果无统计学意义，由于缺失生存数据的患者较多以及这些患者不成比例的删失，PALOMA-2中OS的分析也受到限制。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，无法避免治疗失败的情况，但目前仍无耐药后标准治疗推荐，因此Ⅰ级推荐空缺。

今年ASCO报告的MAINTAIN研究显示，对于CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，跨线再挑战Ribociclib联合内分泌治疗（前线近90%为哌柏西利），可再次获得5.29个月的中位无进展生存。此外，G039374研究既往结果显示出PI3Kα特异性抑制剂和突变体降解剂Inavolisib单药或联合治疗方案的抗肿瘤活性和可管理的安全性，本次大会报告了长期（治疗时间≥1年）安全性结果良好，主要的治疗相关不良事件为高血糖、口腔炎、中性粒细胞减少等，且随着时间的延长，不良时间的发生率降低或趋于稳定。

欧阳取长教授表示，HR+/HER2-乳腺癌是一种异质性疾病，新辅助治疗的病理学完全缓解率(pCR) 较低。今年ASCO上再次公布了新的I-SPY2研究结果， MP 2和BP Basal特征与接受新辅助治疗的HR+/HER2-高风险早期乳腺癌患者较高的pCR率相关（MP2患者pCR率为31%，MP1患者pCR率为11%；BP Basal患者pCR率为34%，BP luminal患者pCR率为10%）; 缓解预测亚型（RPS）免疫阳性特征与HR+/HER2-疾病患者中较高的pCR率相关，尤其是在帕博利珠单抗组(4% vs. 69%)，研究结论证实临床和分子标志物的应用可有助于识别HR+/HER2-乳腺癌新辅助化疗和免疫治疗的获益人群，引领个性化新辅助治疗策略。coopERA是第一项显示口服SERD的抗增殖活性优于芳香化酶抑制剂（阿那曲唑）的研究，第2周时观察到Giredestrant + 哌柏西利比阿那曲唑+哌柏西利对Ki67的抑制更大（降低75%），抑制作用在加用哌柏西利16周后至手术时得以维持，同时实现了更大的细胞周期完全停止率（CCCA），组间差异达到7%。

此外，ASCO会议上公布了AMEERA-6研究设计，该研究是口服SERD对辅助治疗领域的新探索，患者随机（1:1）接受每天200 mg的amcenestrant或每天20mg的他莫西芬治疗，计划治疗时间为5年，主要研究终点为无浸润性乳腺癌生存期（IBCFS），期待该研究未来的结果。

本环节由中国医科大学附属第一医院金锋教授主持，哈佛医学院的Leif Ellisen教授分享了自身科研团队多年的研究探索结果，结合2022 ASCO发布的重磅研究结果，深入分析并展望了未来三阴性乳腺癌的治疗新方向。

Leif Ellisen教授专题分享

Leif Ellisen教授介绍道，在所有的乳腺癌分类中，TNBC是长期存活率最差的一个类型，其中非常重要的一个原因就是TNBC具有患者间及肿瘤内异质性的特征，存在很多不同的基因表达亚型，包括Basal1、Basal2、Mesenchymal以及Luminal，给TNBC的诊疗带来了巨大的挑战。

Leif Ellisen教授还提到，近些年出现的治疗TNBC最有效的药物之一就是抗体偶联药物（ADCs）。其中第一个被批准用于TNBC的，同时也是目前唯一获批的治疗TNBC的ADC药物是sacituzumab govitecan（简称SG）。SG是一款First in class抗Trop-2 ADC，由靶向TROP2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成。

一项在麻省总医院癌症中心开展的Ⅱ期研究纳入了108名mTNBC患者，结果显示使用SG治疗的ORR达到了33.3%，通常晚期TNBC的缓解率仅为5%，相比而言这个结果已经取得了非常大的突破。不仅如此，Ⅲ期ASCENT试验的结果更加令人振奋，试验显示，与医生选择的化疗相比，使用SG的患者OS显著提高，中位OS从6.7个月提高到12.1个月，Leif Ellisen教授也表示，在此之前从来没有一种药物能够延长mTNBC的总生存期到如此之长，因此这项研究结果也推进了2021年FDA加速批准SG上市。

除此之外，Leif Ellisen教授认为了解ADC药物的耐药机制对于指导未来的研究十分重要，而目前能克服耐药性的方式之一就是采用联合疗法，除SG外，还需要纳入更多的药物治疗。一项由麻省总医院启动的1b/2期研究，探究了SG联合PARP抑制剂（Talazoparib）同时、序贯或交错给药治疗mTNBC的有效性和安全性，研究结果显示，通过序贯或者交错给药的方式能够大大降低不良反应的发生率，PFS也显著改善更多。

随着越来越多的ADC药物不断涌现，在今年的2022 ASCO会议上，也发布了HER2的新一代ADC药物trastuzumab deruxtecan的突破性探索结果，结果显示，与医生决定的化疗相比，trastuzumab deruxtecan显著改善HR+和TNBC患者的无进展生存期（10.1个月vs. 5.4个月）和总生存期（23.9个月vs. 17.5个月）。在亚组试验中，我们发现几乎所有的患者亚组都能够获益，其中最令人惊喜的是，HER-2低表达的TNBC患者也得到了获益，总生存率从8个月提高到了18个月。

演讲的最后，Leif Ellisen教授以Keynote 522研究为例，提出了免疫疗法可能会有助于克服TNBC异质性的问题，同时也期望看到未来这方面会有更多研究进展。

“圆桌讨论”——乳腺癌治疗新进展

除了上述与会专家外，会议还邀请了来自浙江大学医学院附属第二医院的陈益定教授和来自中山大学肿瘤防治中心的史艳侠教授参与圆桌讨论环节，专家们就当前乳腺癌治疗的热点及难点问题进行了交流与讨论。

胡夕春教授认为，未来国内开展乳腺癌药物治疗临床试验研究时，需要紧跟国际乳腺癌诊治的新理念。

针对临床治疗中是否可以将PARP抑制剂作为SG的后续治疗方案的问题，Leif Ellisen教授认为，从目前研究团队的研究结果来看，SG联合PARP抑制剂序贯用药相比于单药治疗会有持续的肿瘤抑制作用。针对BRCA突变的转移性肿瘤患者，在SG治疗后出现耐药或进展时，可以将PARP抑制剂作为后续的强化治疗方案。针对TROP-2的表达和TNBC的治疗，目前还需要进一步探究TROP-2测序结果与患者应答之间的对应关系，阻断TROP-2联合检查点抑制剂可能会增强SG的肿瘤杀伤作用。

此外Leif Ellisen教授表示，目前的研究显示ADCs可能会显著改善转移性TNBC患者的结局，但是其分子机制还有待深入研究，目前也有很多研究正在进行中。

与会专家圆桌讨论

最后，马飞教授对会议专题和讨论内容进行了总结，通过对2022 ASCO重磅乳腺癌研究进行系统的梳理和讲解，以及对乳腺癌治疗药物从机制到临床的系统学习，可以切实帮助乳腺癌临床医生提高临床诊疗水准，推动我国乳腺癌的研究进展。