【Nat Med】Isa-VRd对比IsaRd治疗不适合移植NDMM的3期研究

Isa-VRd

CD38单抗联合来那度胺和地塞米松的三药方案已成为不适合移植 (TI)的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者额最佳标准治疗(SOC)。为了进一步改善SOC，尤其是提高MRD阴性率和预防复发，学者开展一项3期BENEFIT/IFM2020-05研究，在不适合移植NDMM中评估了在艾沙妥昔单抗(Isatuximab)+来那度胺和地塞米松的基础上加入每周硼替佐米(V) 的价值(IsaRd对比Isa-VRd)。研究的初步结果近日发表于《Nature Medicine》。

研究结果

患者及治疗

该开放标签、多中心、随机对照研究纳入65-79岁不适合移植的NDMM患者，1:1随机接受Isa-VRd或IsaRd治疗。艾沙妥昔单抗的剂量为10 mg/kg，来那度胺为25 mg，地塞米松为20 mg，硼替佐米为1.3 mg/m²，具体方案如下。

共入组270例患者，Isa-VRd和IsaRd组各135例，均接受至少一次治疗（图1）。

患者基线较为平衡（表1）。

数据截止时，50例(19%)患者停止研究治疗中至少一种药物，其中IsaRd组30例，Isa-VRd组20例；最常见的停药原因为疾病进展：IsaRd 21例(64%)，Isa-VRd 13例(52%)。

更准确地说，49例(18%)停用艾沙妥昔单抗(IsaRd组29例和Isa-VRd组20例)，49例(18%)停用来那度胺(IsaRd组29例和Isa-VRd组20例)，18例(13%)停用硼替佐米。硼替佐米的中位相对剂量强度为91.6%，艾沙妥昔单抗为95.8% (IsaRd组95.8%；Isa-VRd组96.1%)，来那度胺为91.1% (IsaRd组为91%；Isa-VRd组为91.7%)，地塞米松为95.8% (IsaRd组为97.9%；Isa-VRd组为95.8%) (表2)。

疗效

18个月时106例(39%)患者为MRD阴性（骨髓穿刺，NGS，10-5）。Isa-VRd组的18个月MRD阴性率(10^-5)显著高于IsaRd组，分别有71例患者(53%)和35例患者(26%)。Isa-VRd组相对于IsaRd组的MRD阴性比值比(OR)为3.16 (P<0.0001)(图2a)。在12个月时的10^-5和10^-6灵敏度下，Isa-VRd的MRD阴性率也较高。预先指定的MRD亚组分析证实大多数亚组具有一致获益，包括部分预后因素较差的难治型人群(图2b)。

在18个月时，Isa-VRd组的≥VGPR和≥CR率均高于IsaRd，≥CR率为58% vs 31%（OR=2.97，P<0.0001；图3)。IsaRd组患者至首次≥PR（0.99个月 vs 0.95个月）和≥VGPR的时间显著短于Isa-VRd组。

中位随访23.5个月，PFS和OS数据仍不成熟；IsaRd组分别发生21例进展事件和10例死亡，Isa-VRd组分别为13例和11例。IsaRd组24个月PFS和OS分别为80.0%和91.5%，Isa-VRd分别为85.2%和91.1%。

安全性

最常见的不良事件(AE)(两组患者发生率≥10%)见表3。总体而言，最常见的事件为中性粒细胞减少(IsaRd为61%，Isa-VRd为56%)、腹泻(均为48%)和感染(39% vs 47%)。Isa-VRd组的血小板减少发生率高于IsaRd组：任何级别分别为37(27%)和19(14%)，≥3级分别为16(12%)和8(5%)。

12例患者报告实体瘤作为第二原发恶性肿瘤(14种)(IsaRd组6例[4%]，Isa-VRd组6例[4%])。

共报告271起神经系统障碍AE，其中163起(60%)为神经病变，发生于IsaRd组38例患者(28%)和Isa-VRd组70例(52%)患者(表3)。IsaRd组13例(10%)患者发生≥2级周围神经病变(1例为3级)，Isa-VRd组37例(27%)患者发生周围神经病变(4例为3级)。16例(10%)患者因≥2级神经系统病变而停用硼替佐米。

总结

该3期研究纳入270例65-79岁的NDMM患者随机分为IsaRd组和Isa-VRd组，两组的18个月MRD阴性率分别为26%和53%（灵敏度10^-5，优势比为3.16，P<0.0001)。在灵敏度10^-5和10^-6时，MRD获益在各亚组中一致，并且在第12个月已经观察到获益。Isa-VRd在18个月时的≥CR率更高(58% vs 31%；P<0.0001)，MRD阴性伴≥CR率也是如此(37% vs 17%；P=0.0003)。中位随访23.5个月，没有观察到生存期的差异(数据尚不成熟)。此外每周添加硼替佐米对IsaRd的相对剂量强度没有显著影响。

总的来说，Isa-VRd与IsaRd相比可显著提高MRD阴性率，包括主要终点18个月阴性率（10^-5）。Isa-VRd或可作为不适合移植NDMM患者新的标准治疗。

参考文献

Leleu X,et al.Isatuximab, lenalidomide, dexamethasone and bortezomib in transplant-ineligible multiple myeloma: the randomized phase 3 BENEFIT trial.Nat Med . 2024 Jun 3. doi: 10.1038/s41591-024-03050-2.