Circulation 复旦大学-粤港澳大湾区精准医学研究院孟庆航团队发现抑制JAK1/2信号通路可有效缓解压力诱导的心脏纤维化

心力衰竭是各类型心血管疾病进展至终末期的主要表现。近年来研究表明，心脏纤维化是心力衰竭的核心病理特征之一，心脏纤维化的发展与心衰的进程紧密相关。对动物模型的研究表明，通过抑制成纤维细胞的活化和纤维化进程，可以保护心脏功能并延缓心力衰竭的进展，但目前尚无有效的抗纤维化疗法可长期用于心衰的治疗。

2024年9月10日，复旦大学-粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)孟庆航团队与辛辛那提儿童医院的Jeff Molkentin教授团队合作在心血管领域顶刊Circulation上发表了题为“Genetic and Pharmacologic Inhibition of JAK1/2 Antagonizes Cardiac Fibrosis”的研究论文，揭示了JAK1/2在心脏纤维化中的关键调控作用。该研究不仅为心脏纤维化的分子机制提供了新的见解，也为开发新的抗纤维化药物提供了新的靶点。

首先，作者利用Cre-LoxP系统构建在心脏肌成纤维细胞中(Postn^MerCreMer系统)敲除Jak1、Jak2或同时敲除Jak1/2的敲除鼠。八周大的小鼠在皮下植入含有血管紧张素II/肾上腺素(AngII/PE)的缓释泵，以诱导小鼠心脏纤维化。AngII/PE处理2周后使用流式细胞术分选获得CD31^-CD45^-MEFSK4⁺的心脏成纤维细胞。对纤维化标记基因Postn进行mRNA定量分析，结果显示，与对照组相比，AngII/PE处理2周后，未敲除组心脏成纤维细胞中的Postn有显著的高表达，而肌成纤维细胞特异性的Jak1、Jak2或Jak1/2敲除组则显著改善了Postn的高表达。Masson三色染色显示，Jak1、Jak2或Jak1/2基因敲除小鼠的心脏纤维化面积(蓝色)显著减少。此外，作为心脏肥大指标的心室体重比以及心肌细胞表面积在敲除组中也都显著小于非敲除组。这些证据表明，JAK信号通路在心脏纤维化进程中发挥了重要的调控作用。

为了节约新药开发的时间与经济成本，作者选取了临床上第一代JAK抑制剂鲁索利替尼(Ruxolitinib)，其对JAK1和JAK2具有高度特异性，临床上可用于治疗骨髓纤维化、血小板增多症和脾肿大等。在本研究中，给予小鼠缓释泵的同时灌胃给予鲁索利替尼，Masson三色染色法观察到了鲁索利替尼的使用显著降低了心脏纤维化水平，这表明鲁索利替尼的治疗可有效减轻小鼠的心脏纤维化。在心室体重比及WGA染色结果中也同样显示出在给予缓释泵的同时服用JAK抑制剂可有效缓解心肌肥大这一表现。

综上，本研究表明JAK信号通路影响心脏成纤维细胞的活化和纤维化进程。通过抑制JAK信号通路，可以有效减轻心脏纤维化，改善心肌肥大。未来，JAK抑制剂或将有望成为心脏纤维化治疗的新策略。

复旦大学-粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)孟庆航研究员、博士生杨博和内蒙古大学生命科学学院博士生乔燕为本文共同第一作者。孟庆航研究员和辛辛那提儿童医院Jeffery D. Molkentin教授为通讯作者。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070340