绘真约大咖 | 李昕教授：肺癌罕见亚型也需要关注基因检测吗？肺癌需要评估遗传风险吗？

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）则是肺癌的主要病理类型，占 85% 左右。近年来新辅助/辅助靶向治疗、免疫治疗的出现，为肺癌患者的长期高质量生存带来了新希望，对肺癌患者进行分子检测可以更好的预测预后、指导个体化精准治疗，降低复发风险、延长生存期。随着精准医学的不断发展，以及遗传肿瘤理念的推进，基因检测在肺癌患者管理中的作用与日俱增。

针对基因检测在肺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.EGFR突变晚期NSCLC患者可以考虑免疫治疗吗？2.为啥NSCLC患者需要关注MET 14外显子跳跃突变？3.哪些NSCLC患者需要检测RET融合，检测方法有哪些？4.肺癌罕见亚型患者也需要关注基因检测吗？5.肺癌也会遗传吗？需要关注遗传基因检测吗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了天津医科大学总医院——李昕教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.EGFR突变晚期NSCLC患者可以考虑免疫治疗吗？

李昕教授：

众所周知，分子靶向治疗的快速发展为驱动基因阳性的NSCLC患者带来了新的治疗选择，尤其是对于EGFR敏感突变的患者，与传统化疗相比，靶向药物显著改善了这些患者的客观缓解率还有无进展生存时间。当然，免疫治疗也为特定NSCLC患者带来了生存获益。但是初治的EGFR敏感突变NSCLC患者中，基于现有的临床证据，专家共识不推荐免疫检查点抑制剂用于晚期初治EGFR敏感突变NSCLC患者的治疗。而对于EGFR-TKIs治疗耐药后的（EGFR）突变患者，如果发生寡进展或中枢神经系统病灶进展，也就是脑转移，可以继续应用原来的TKI药物治疗并联合局部治疗，而发生广泛进展的患者则需要选择新的抗肿瘤药物治疗。研究显示，TKI耐药NSCLC的肿瘤特征和免疫微环境发生了变化，因此建议条件允许的情况下，应再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的肿瘤标志物，包括PD-L1以及TMB等等。专家共识建议，对于EGFR-TKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗或传统治疗疗效不佳的情况下，推荐使用以免疫检查点抑制剂为基础的治疗策略。另外，信迪利单抗用于EGFR-TKIs治疗失败的EGFR基因突变阳性、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的适应症也已纳入2023国家医保目录，大大减轻了患者的经济负担。

绘真：2.为啥NSCLC患者需要关注MET 14外显子跳跃突变？

李昕教授：

在中国NSCLC患者中，MET 14外显子跳跃突变占比大概在 0.9%-2.0% 之间，在肺腺癌患者中的发生率约为 3%，在肺鳞癌中约为 1%-2%。有研究发现，13%-22% 的肺肉瘤样癌患者会发生MET 14外显子跳跃突变。近年来，对于局部晚期及转移性MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，多款MET抑制剂显示出良好的疗效，包括赛沃替尼、特泊替尼、卡马替尼、伯瑞替尼以及谷美替尼等等。其中，赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼陆续在国内获批，并且赛沃替尼和谷美替尼也被纳入2023年国家医保目录，拓宽了这类患者的治疗选择。值得注意的是，PD-L1在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中倾向于高水平表达，但专家共识指出，这类患者通常肿瘤突变负荷（TMB）低，免疫单药治疗效果差，特别是病理类型为肉瘤样癌患者，最佳的一线治疗方案需要在更大样本量的研究中进一步探索。因此，推荐所有晚期NSCLC患者在诊断时常规进行MET 14外显子跳跃突变检测，包括腺癌、鳞癌和肉瘤样癌等等。

绘真：3.哪些NSCLC患者需要检测RET融合，检测方法有哪些？

李昕教授：

约有 1%-2% 的NSCLC患者存在RET基因的融合突变，KIF5B是最常见的融合伴侣，约占所有RET融合突变的 68.2%，其次为CCDC6和NCOA4。中国多中心研究数据显示，EGFR/KRAS/BRAF/ALK阴性NSCLC患者中，RET融合突变的阳性率高达 8.79%。RET融合尤其多见于肺腺癌、没有吸烟史、较年轻的人群和体力状态较好的患者。RET融合阳性NSCLC患者常伴有脑转移，中国多中心数据显示，IV期患者的脑转移发生率约为 40.3%。《晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）》建议，所有晚期/转移性NSCLC患者在进行首次基因检测时，应包括RET基因融合，以指导一线治疗选择，建议对其他驱动基因突变NSCLC患者靶向治疗进展后，进行包括RET融合的基因检测，以指导后续用药选择。另外，专家共识建议优先使用包含RET基因的DNA-NGS检测。在样本量较少或质量不佳时，可选择FISH检测。在样本选择时，建议优先选择组织学或细胞学样本，这些样本不可获取或不足时，才可以考虑液体标本，比如血液、癌性脑脊液和癌性胸腹水、胸腹腔积液等等。

绘真：4.肺癌罕见亚型患者也需要关注基因检测吗？

李昕教授：

目前肺癌的罕见亚型包括大细胞癌、肺腺鳞癌、肺淋巴上皮癌、肺肠型腺癌和肺肉瘤样癌等。针对NSCLC患者，国内外已批准了多种治疗靶点，但对于肺癌罕见亚型目前没有标准的治疗方法，且由于其罕见性，临床试验也比较少。但在临床实践中，检测可干预的生物标志物为这类患者提供了治疗选择。例如肺肠型腺癌，在肺癌中仅占 0.5%。汇总分析显示，肺肠型腺癌中KRAS和NRAS突变频率较高，为 31%，其次是ROS1、RET、BRAF、EGFR和ALK等等。有案例报道，一名BRAF V600E突变肺肠型腺癌患者伴有转移性皮肤病灶，在使用达拉非尼和曲美替尼进行靶向治疗后实现了完全皮肤病灶缓解，强调了靶向治疗的潜力。肺巨细胞癌也是NSCLC中的一种罕见亚型，仅占 0.11%。病例报道显示，EGFR L858R突变肺巨细胞癌患者经阿美替尼单药治疗，实现了 6 个月的无进展生存。肺大细胞神经内分泌癌是一种高级别神经内分泌肿瘤，也是一种罕见的肺癌亚型，其比例不到 3%。研究显示，肺大细胞神经内分泌癌患者不同治疗方案的临床疗效高度依赖于其分子亚型。上述这些均强调了基于基因检测结果指导肺癌罕见亚型靶向治疗的必要性。

绘真：5.肺癌也会遗传吗？需要关注遗传基因检测吗？

李昕教授：

肺癌的发病危险因素非常复杂，包括吸烟、环境污染和二手烟等等。另外，肺癌患者中存在家族聚集现象。目前认为涉及机体对致癌物代谢、基因组不稳定、DNA修复以及细胞增殖和凋亡调控的基因多态性等等，这些原因均可能是肺癌的遗传易感因素。有研究显示，中国肺癌患者中有 5.91% 携带致病性或可能致病性胚系突变。其中，在接受EGFR基因测序的肺癌患者中，约 1% 检出T790M胚系突变，在携带T790M胚系突变的非吸烟人群中，患肺癌的概率约为 31%。另外，DNA损伤修复基因多态性也是肺癌遗传易感因素中研究比较多的。同源重组（HR）修复通路在DNA双链断裂修复中起关键作用。研究表明，肺癌患者可能携带致病性胚系HR通路相关基因变异，对肺癌患者进行常规肿瘤测序时，发现HR通路相关基因的变异丰度较高时，无论患者诊断年龄和吸烟史如何，进一步的胚系检测可能对患者及其亲属有价值。指南也提到，一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高；有肺癌家族史的人群可能存在可遗传的肺癌易感位点。