J Biol Chem：抵消酒精、烟草和某些食物中有害健康化合物的新药线索
2019-06-27 佚名 生物通
30多年前，科学家们发现，在合成类阿片MPTP中发现的一种化学物质会导致帕金森病发作。宾夕法尼亚大学的科学家领导的一项新研究，研究人员发现，人体内的一种酶可将烟草和某些食物中的生物碱转化为MPTP样化合物，从而引发小鼠大脑神经退化。
30多年前，科学家们发现，在合成类阿片MPTP中发现的一种化学物质会导致帕金森病发作。宾夕法尼亚大学的科学家领导的一项新研究，研究人员发现，人体内的一种酶可将烟草和某些食物中的生物碱转化为MPTP样化合物，从而引发小鼠大脑神经退化。
在Narayan Avadhani和Mrittika Chattopadhayay的领导下，研究人员认为这种酶，线粒体CYP2D6，可能是治疗帕金森的新靶点。
“在过去的二三十年里，研究人员试图抑制MPTP代谢过程，并且取得了不同程度的成功，”Avadhani说。“我们认为线粒体CYP2D6是更直接的药物靶点，它可能在治疗特发性帕金森病方面效果更好。”
这项研究发表在《Journal of Biological Chemistry》上。有关帕金森病的发病机制，其中一个特定的病因无法确定，即占比很高的化学诱发疾病。
先前的研究表明，MPTP和类似的有毒化合物在啮齿动物和灵长类动物中会诱发帕金森。科学家们理解，这种作用机制涉及化合物被氧化形成为一种有毒的代谢物MPP+。罪魁祸首被认定为是存在于神经胶质细胞中的一种单胺氧化酶B（MAO-B）。在这种机制概念中，人们认为MPP+通过多巴胺转运蛋白转移至多巴胺神经元。然而，实际上，帕金森的特征之一反而是大脑中多巴胺水平异常低。
因此，有些研究人员试图假定，在这个途径中有两个参与者，MAO-B和多巴胺转运蛋白，但同时靶向这两个蛋白来阻止帕金森的影响的成功率参差不齐。
宾夕法尼亚大学领导的这项新研究指出了一个完全独立的机制。
在早期的研究中，Avadhani和同事们证明，定位于线粒体的一种酶CYP2D6在MPTP代谢为MPP+中发挥作用。新调查中，他们更仔细地观察了类似MPTP的毒素——β-咔啉和异喹啉——人体从烟草、酒精以及某些食物中获得进而代谢产生。
他们发现，并非MAO-B，而是线粒体CYP2D6激活了多巴胺生产神经元（而非胶质细胞）内的β-咔啉和异喹啉。在小鼠模型中，该激活途径会导致神经元损伤和氧化应激，症状类似帕金森症。
“众所周知，CYP2D6在影响许多药物的活性方面发挥了作用，”Avadhani
在一次靶向该途径的尝试中，研究人员发现缺乏CYP2D6的小鼠没有表现出严重症状。此外，一种CYP2D6抑制剂可以防止神经元损伤。
“CYP2D6抑制剂ajmalicine是利血平生物碱家族的一员，存在于一种萝芙木植物（Rauwolfia serpentine）中，在印度，它被用来治疗妄想症和精神分裂症等精神疾病，”Avadhani说。“这种化合物的线粒体靶向性可能对治疗帕金森病有效，这是我们未来的研究目标之一。”
原始出处：Chattopadhyay M1, Roy Chowdhury A2, Feng T3, et al. Mitochondria-targeted cytochrome P450 CYP2D6 is involved in monomethylamine-induced neuronal damage in mouse models. J Biol Chem. 2019 May 20.
作者：佚名
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