雌激素与皮肤健康的研究进展

目前，皮肤内分泌学认为皮肤上存在激素相关受体，是最大的非生殖靶组织，全身激素水平紊乱会影响皮肤自身的激素代谢。此外，皮肤是一个高度活跃的代谢器官，能够从胆固醇合成广泛的性类固醇激素以及代谢各种激素前体。内源性雌激素在皮肤上发挥着有益和保护作用，能增加皮肤厚度和真皮含水量、改善皮肤屏障功能和促进伤口愈合等。

随着绝经后妇女人数的增加，人们对雌激素作用的兴趣也在增加。在女性中，雌激素水平下降与各种皮肤变化有关，许多变化可以通过补充雌激素来逆转或改善。

雌激素及其代谢

雌激素是一组C18类固醇激素，包括雌酮、雌二醇和雌三醇，雌激素相关的生物活性作用大多数都与17β-雌二醇(E2)有关(见图1)。雌激素对女性的生理功能包括发育第二性征、调节促性腺激素分泌以促进排卵、维持骨量、调节脂蛋白合成、预防泌尿生殖系统萎缩、调节胰岛素反应和维持认知功能等。

在绝经前的女性中，雌激素的生物合成主要发生在卵巢(见图2)。然而在绝经后的女性(卵巢停止产生雌激素)及男性中，C19类固醇在外周组织(脂肪和皮肤)中的芳香化是雌激素形成的主要机制。研究表明，皮肤具有合成类固醇激素必要的酶机制，能从胆固醇产生大部分前体并将各种前体转化为更有效的性激素。皮肤中的芳香化酶活性显著，能将脱氢表雄酮(DHEA)转化为雌激素并以旁分泌或内分泌方式使用雌激素，而脱氢表雄酮硫酸盐(DHEA-s)和脱氢表雄酮主要来自肾上腺。 

雌激素受体及其作用方式

雌激素和皮肤之间通过受体有明显的相互作用。雌激素可以通过细胞内雌激素受体(ERα和ERβ)或通过激活特定的第二信使信号通路的细胞表面受体来调节其作用，产生独立、协同或相反的作用(见图3)。

目前，已经鉴定出两种不同的细胞内雌激素受体(ERα和ERβ)，它们属于核受体超家族。ERα和ERβ是不同基因的产物，ERβ定位于14号染色体，而ERα定位于6号染色体，这两种受体的表达具有组织依赖性。ERα和ERβ在人体皮肤中都有表达，存在于表皮、真皮、毛囊和皮脂腺中，且在皮肤中ERβ比ERα分布更广泛，ERβ的表达随着年龄的增长而下降。雌激素受体是配体激活的核转录因子，与染色质结合后能增强靶基因的转录。

然而，雌激素受体也可与其他转录因子通过蛋白质-蛋白质相互作用与它们的同源DNA结合位点结合。近年来发现细胞膜上存在雌激素受体(GPER1/GRP30)，对雌激素快速反应，与细胞质信号转导蛋白偶联，利用传统的第二信使(如腺酰环化酶、cAMP、磷脂酶C、蛋白激酶C和丝裂原激活的蛋白激酶)启动一系列信号级联。 

雌激素在皮肤中的作用

雌激素在皮肤生理中具有重要的有益和保护作用。雌激素对皮肤不同类型的重要生理细胞有显著的影响，在皮肤老化、色素沉着、头发生长、皮脂产生和皮肤病等方面发挥重要的调节作用，但涉及的分子过程尚不完全清楚。

雌激素对表皮的影响：促进角质形成细胞增殖、抑制凋亡。雌激素已被证明可以通过ERα而增强小鼠表皮中角质形成细胞的有丝分裂活性。此外，在体外雌激素可通过上调角质形成细胞中ERα受体，诱导细胞周期蛋白D2，刺激人表皮角质形成细胞的增殖和其DNA的合成。Kanda N等发现雌激素还可通过角质形成细胞中的cAMP/蛋白激酶A通路，增强Bcl-2，阻止过氧化氢诱导的体外培养人表皮角质形成细胞凋亡，促进上皮再生。雌二醇能加速培养的人表皮角质形成细胞的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的分泌，增加3倍。GM-CSF是一种多效性细胞因子，在皮肤损伤时由角质形成细胞分泌，介导表皮细胞增殖、促进新生血管和再上皮化。 

雌激素对真皮的影响：促进胶原蛋白合成。培养的小鼠真皮成纤维细胞已被证明在雌激素的作用下胶原合成增加约76%。此外，雌二醇能显著增加小鼠皮肤中透明质酸和蛋白聚糖基质E2表达的合成，促进伤口愈合。雌激素对伤口愈合有保护功能，雌激素通过增强角质形成细胞和成纤维细胞功能诱导基质沉淀、下调延迟伤口愈合的巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)的表达、降低伤口蛋白酶水平、减少促炎细胞因子的表达(TNF-α)等方式参与伤口愈合过程中的止血/炎症、增殖和最终重塑过程。 

雌激素对皮肤附属器的影响：雌二醇通过影响芳香酶活性来显著改变毛囊的生长和周期，并能刺激毛囊角质形成细胞增殖的必需生长因子的合成来促进头发生长。在小鼠全身注射大量雌激素既可以缩小皮脂腺的大小，也可以抑制皮脂腺分泌。Chen F等发现雌激素可以抑制皮脂细胞合成和抑制脂肪和甘油三酯分泌。 

雌激素对更年期女性皮肤的影响及雌激素与衰老的关系

更年期是女性生命中的一个重要转折点，卵巢功能停止，内源性雌激素水平急剧下降，加速了机体的生物衰老。衰老引起的结构和功能变化在皮肤的表现最为明显，到目前为止讨论最多衰老的内在因素是雌二醇水平的下降。随着雌激素水平的降低更年期皮肤会发生胶原蛋白含量和皮肤厚度减少，失去弹性、皮肤干燥、皱纹产生、容易瘀伤及出现色素沉着等衰老相关表现。见表1。

绝经期雌二醇水平降低与衰老的多种代谢机制有关，包括细胞衰老和氧化应激。雌二醇通过调节抗氧化物活性、防止端粒缩短、抑制NF-κB或直接抑制氧化应激来发挥有效的抗衰老作用。 

激素替代疗法

雌激素水平下降与各种皮肤变化有关，其中许多变化可以通过激素替代疗法(HRT)来逆转或改善。尽管HRT有很多的益处，但许多研究表明其会增加脑血管事件、乳腺癌以及血栓栓塞等风险，对皮肤科医生来说HRT的使用存在着挑战。为了将风险降到最低，许多研究使用选择性雌激素受体调节剂、局部雌激素、植物雌激素来改善雌激素缺乏的皮肤状态。在一次全国健康和营养调查中通过对3875名绝经后女性评估证实了局部用雌激素有改善皱纹外观的能力。

此外，最近的一项双盲、随机试验研究发现，在面部涂抹14周的雌激素可以改善干燥、皮肤松弛和暗沉，并增加成纤维细胞雌激素受体。然而，未来需要进行大量的前瞻性、安慰剂对照的临床研究，以评估雌激素相关制剂干预更年期女性皮肤的功效和潜在风险。 

小结和展望

机体内雌激素的稳态对皮肤的生理作用至关重要，雌激素在调节皮肤老化、色素沉着、皮脂生成、伤口愈合和皮肤病等方面起着不可忽视的作用。随着雌激素配体、选择性雌激素受体调节剂研究的新进展，需重新审视关于雌激素作用于皮肤的复杂机制等相关问题，这不仅提供了对雌激素作用更全面的认识，也可能为研究雌激素紊乱的病理机制提供依据。未来开发雌激素受体激动剂或拮抗剂来治疗各种皮肤病，可能具有重要的临床意义。

参考文献：

1.杨凤娟,蒋献.雌激素与皮肤健康：生理作用、衰老影响及治疗进展[J].中国美容医学,2024,7(33):181-184.

2.Nikolakis G, Stratakis C A, Kanaki T, et al. Skin steroidogenesis in health and disease[J]. Rev Endocr Metab Disord, 2016,17(3):247-258.

3.Horng H C, Chang W H, Yeh C C, et al. Estrogen effects on woundhealing[J]. Int J Mol Sci, 2017,18(11):2325.

4.其他文献(略)。