土拨鼠不仅仅是可爱的表情包，也可能是你的“黑色死神”

     近日，新型冠状病毒阴云还未褪去，一则消息在人群中却引起热议：新华社报道内蒙古包头市达茂旗出现1例肠型鼠疫死亡病例，且当地已启动鼠疫疫情Ⅲ级预警。鼠疫，即人们口中常说的“黑死病”，这个销声已久的“黑色死神”曾在14世纪30年代横扫整个欧亚大陆，在短短10年不到的时间里就夺走了欧洲三分之一的人口。

     从公元6世纪到19世纪，人类共经历了三次大规模的鼠疫流行，每一次流行都带走了成百上千万人的性命。最后一次鼠疫大流行发生在19世纪下半叶，起源于中国云南，仅在香港就带走了约100万左右的人口。也是在这次流行中，科学家们终于第一次找到了“黑死病”的元凶——鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)。当时，拥有瑞士和法国双重国籍的科学家耶尔森成功从一例香港病患的身上分离出一种细菌，并证实这种细菌是导致鼠疫的真凶，成为发现该病病原体的首位科学家，为了纪念他对该项疾病做出的突出贡献，该细菌被命名为鼠疫耶尔森菌。

     鼠疫耶尔森菌对理化因素抵抗力较弱，湿热70℃～80℃ 10分钟、100℃ 1分钟或干热160℃ 1分钟便可死亡。然而，鼠疫的致病力却很强，仅仅几个细菌就可使人致病。鼠疫耶尔森菌主要寄生于啮齿类动物，如旱獭（土拨鼠），仓鼠等，传播媒介以鼠蚤为主。蚤因吸吮了受染动物的血液而变为有传染性。病菌在蚤肠内大量繁殖，直至蚤前胃腔全被菌堵塞，而使食物无法通过。饿蚤极力吸血时，先将前胃内容物从吻注入宿主伤口，继而吸血造成传播。在人类鼠疫流行之前，往往先有鼠类鼠疫的流行，当大批病鼠死亡，鼠蚤失去原宿主而转向人类，从而引起人类鼠疫。人患鼠疫后，尚可通过人-蚤或呼吸道途径在人群间流行。这种由鼠疫耶尔森菌引起的烈性传染病，属国际检疫传染病，也是我国法定传染病中的甲类传染病，在法定传染病中位居第一位。

     临床上常见的鼠疫有腺型、败血症型和肺型三种类型。①腺型鼠疫：最常见，多发生于流行初期。病菌通过疫蚤叮咬的伤口进入人体后，被吞噬细胞吞噬，在细胞内繁殖，并沿淋巴管到达局部淋巴结，引起出血坏死性淋巴结炎。多见于腹股沟淋巴结。②败血症型鼠疫：可原发或继发。前者常因机体抵抗力弱，病原菌毒力强，侵入体内菌量多所致；后者多继发于腺型鼠疫，病菌侵入血流所致。此型病情凶险，发病初期体温高达39℃～40℃，皮肤粘膜出现出血点，若抢救不及时，可在数小时至2～3天发生休克而死亡。③肺鼠疫：由于吸入带菌尘埃飞沫可直接造成肺部感染（原发型），或由腺鼠疫、败血症型鼠疫继发而致。患者高热，咳嗽，痰中带血及大量病菌，可在2～3天内死于休克、心力衰竭等。死者皮肤常呈黑紫色，故有“黑死病”之称。

     在距离上一次鼠疫大流行百余年之后，人类似乎已经彻底战胜了黑死病。然而散发病例时而有之，人们也常常担心，如果不加重视，每一次散发报道的鼠疫病例是否会再次引起世界范围大流行。幸而，历史上的多次灾难已经充分引起人们对鼠疫的重视，目前，世界各国对鼠疫的防范和监控都极为严格。而中国已经将其列为仅有的2种甲类传染病之一（另一种是霍乱），进行最高级别的防范和监控。

     医学科学的飞速发展，已经使鼠疫不再是＂黑死病＂、死亡的象征。中世纪的人不了解鼠疫的病因，以为可以通过喷洒香水、甚至吃粪便来治疗该病。但现代医学已经掌握了鼠疫的本质，可以通过抗生素来治愈鼠疫患者。未经处理的鼠疫病例，死亡率接近100%，而经过治疗以后，死亡率可以下降到4%-15%。目前从整体来看，鼠疫引起的死亡率已经下降，但是特殊病患的诊治仍应得到重视，如妊娠女性。那么与一般人群相比，(1)孕妇是否更容易感染鼠疫或者更容易感染某种类型的鼠疫？(2)孕妇是否经历了更严重的发病率和死亡率、并发症或更糟糕的结局？(3)胎儿或新生儿不良结局的风险是否增加？(4)是否有证据表明鼠疫耶尔森氏菌在母婴之间传播？(5)孕妇接受抗菌治疗的效果如何？近日，发表在《Clinical Infectious Diseases》的一项系统评价就这些问题展开研究，并一一给出了答案。

doi:10.1093/cid/ciz1228

     该项研究通过Medline Ovid、Embase Ovid、Global Health Ovid等12个数据库进行文献搜索，共得到6425篇相关研究，通过执行严格的纳入标准（怀孕期间发生鼠疫，并描述母婴结局），最后得到有效研究59篇，对其中160例妊娠鼠疫病例的相关情况进行了描述。

     从文章中提取的主要数据有产妇和新生儿的人口统计学、临床特征、实验室检测结果、治疗信息、并发症、发病率和死亡率以及孕期鼠疫耶尔森菌母婴传播的证据。研究中对鼠疫母婴传播定义如下：1.先天性传播(即可能在子宫内由母亲传染给胎儿)：分娩后，2天内由新生儿样本中检测出鼠疫杆菌阳性；2.产后传播(即很可能在产中或产后期间由母亲传染给婴儿)：出生后，3天内由新生儿样本检测出鼠疫杆菌阳性。3.无传播：新生儿样本(如胎儿组织、脐带血、新生儿血液或新生儿组织)检测呈阴性(不论进行何种检测)或婴儿出生后无临床症状。

     如表1所示，160个病例发生时间集中在1897~2002年，发病年份不详的有26例(16.3%)。大多数病例(n=108，67.5%)发生在抗生素出现之前。这些来自20个不同的国家，其中印度病例最多(n=113[70.6%])，其次是美国(n=6[3.8%])、黎巴嫩(n=6[3.8%])和中国(n=5[3.1%])。发病时的中位年龄为28岁(范围为18-40岁)。在报告的82例(51.3%)孕妇感染病例中，12.2%发生在妊娠早期（1-3月），35.4%发生在妊娠中期（4-6月），52.4%发生在妊娠后期（7-9月）。32例(20.0%)鼠疫患者报告了实验室检测结果，其中确诊病例1例(3.1%)，可能病例17例(53.1%)，疑似病例14例(43.8%)。有72例报告了主要临床表现，其中腺鼠疫有61例(84.7%)，肺鼠疫有9例(12.5%)，还有2例是败血症型鼠疫(2.8%)。

     共有150例(93.8%)报告了产妇结局，其中92例(61.3%)产妇死亡。从发病到产妇死亡的中位时间为5天(范围2-73天)。关于死亡率，原发性肺鼠疫的孕妇死亡率最高(n=7[77.8%])，其次是原发性腺鼠疫34例(55.7%)，最后是原发性败血症鼠疫1例(50.0%)。共有22例报告了感染期间发生母体出血，其中13名妇(59.1%)经历了出血；8名经历了产后出血，7名在尸检中有出血进入组织的证据。

如图3所示，在138例(86.3%)已知妊娠结局的病例中，101例(73.2%)发生胎儿死亡。从症状出现到胎儿死亡的中位时间为3天(1~11天)。自然流产 (spontaneous abortion，SAB)占8.9%，胎儿宫内死亡(intrauterine fetal demise，IUFD)占25.7%，还有54.5%病例胎儿死亡的妊娠具体时间未进行报告。

如表2所示，研究共从32个病例中获得了孕期鼠疫耶尔森菌母婴传播的相关信息。其中23例(71.9%)病例无证据显示有传播，3例(9.4%)认为传播发生在出生后。1例有证据表明母源抗体穿过胎盘，检测证据表明该抗体新生儿出生时就已存在。还有5例实验室证据提示可能存在母婴传播，且这5名妊娠患者均未接受抗菌治疗。

如表3所示，160名患者当中，只有24名(15.0%)孕妇接受了抗菌治疗，其中23名在孕期接受治疗，1名是在产后接受治疗。最常见的抗菌药物是磺胺类药物(n=18/24[75.0%])和链霉素(n=13/24[54.2%])。还有少数患者使用了青霉素(n=3)、四环素(n=3)、庆大霉素(n=1)和氯霉素(n=1)。在这些接受治疗的病例中，21例报告了母体结局，13例报告了胎儿结局。接受抗菌药治疗的孕产妇死亡率为28.6%，胎儿死亡率为61.5%。相比之下，在136例未经治疗的病例中，孕产妇死亡率和胎儿死亡率分别为66.7%和74.2%。磺胺类药物治疗组孕妇死亡率为27%(n=4/15)，胎死率为100%(n=8/8)。链霉素治疗组的孕妇死亡率为8%(n=1/13)，胎儿死亡率为25%(n=1/4)。

     该研究指出：在接受治疗的孕妇亚组中，抗菌素与改善母亲存活率有关。然而，母亲经治疗后胎儿存活率却并没有明显提高。该研究当中也确认了一些报告，在这些报告中，一些孕妇即使没有适当的抗菌治疗，也得以幸存，并产下新生儿，这表明母婴传播可能并不普遍。在这项系统评价当中虽然没有发现出生缺陷（畸形），仍不能排除早期感染导致出生缺陷的可能性。研究中报告的5例疑似母婴传播的鼠疫耶尔森病例均未接受母体抗菌治疗，这表明如果不进行母体抗菌治疗，母体可能伴有较高水平的菌血症，进而可能会发生鼠疫耶尔森菌的宫内传播。

     最后研究得出结论，妊娠期间鼠疫感染未经抗生素治疗与孕妇高死亡率相关，并可以导致母体流产。尽管使用抗生素治疗，流产风险仍然存在，但适当的抗菌治疗可以提高产妇存活率。除了严重的感染和脓毒症，早产和出血是怀孕期间鼠疫的潜在并发症。有限的证据表明母婴传播鼠疫耶尔森菌是可能的，特别是在没有使用或延迟使用抗生素的情况下。综上所述，提示应及时认识和治疗孕妇鼠疫，及时应用有效的抗菌药物，并对早产和出血进行监测。

原始出处:Fleck-Derderian S, Nelson CA, Cooley KM, et al. Plague During Pregnancy: A Systematic Review. Clin Infect Dis. 2020;70(Supplement_1):S30-S36. doi:10.1093/cid/ciz1228