韩宝惠教授：EGFR突变晚期非小细胞肺癌之临床热点聚焦
2018-12-13 佚名 ioncology
在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，约30%-40%会发生表皮生长因子受体(EGFR)突变，IPASS研究使EGFR-TKIs迈向晚期NSCLC一线治疗。此后，有10项多中心大型研究为EGFR-TKIs的一线应用提供了更为坚实的循证医学证据，目前针对该突变已有一代、二代及三代TKI类药物治疗。不同的EGFR-TKIs如何排兵布阵？三代药物可否作为一线选择？EGFR-TKIs与其他治疗手段如何进行优
在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，约30%-40%会发生表皮生长因子受体(EGFR)突变，IPASS研究使EGFR-TKIs迈向晚期NSCLC一线治疗。此后，有10项多中心大型研究为EGFR-TKIs的一线应用提供了更为坚实的循证医学证据，目前针对该突变已有一代、二代及三代TKI类药物治疗。不同的EGFR-TKIs如何排兵布阵？三代药物可否作为一线选择？EGFR-TKIs与其他治疗手段如何进行优化组合？免疫治疗有无用武之地？这些都是目前EGFR突变型肺癌治疗领域的热点和焦点问题。
一线治疗：三代同堂，群雄逐鹿
一代TKI类药物包括吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼等，既往研究显示，携带某种基因突变并接受相应靶向治疗的患者，其中位总生存（OS）达3.5年，远远超过未进行治疗的患者（2.4年）[1]。既往有多项研究针对不同的一代TKI的疗效进行了头对头的比较，发现三种一代TKI的PFS及OS均不存在统计学差异[2]。因此在临床实践中，选择这三种治疗药物中的任何一种进行治疗均是合理的选择。
目前已经上市的二代TKI类药物包括阿法替尼和达克替尼，ARCHER 1050研究头对头比较了吉非替尼与达克替尼的疗效和安全性。独立评审委员会评估的达克替尼的PFS达14.7个月，优于吉非替尼的9.2个月，同时这也是第一款可以将PFS获益转化为OS获益的药物。但遗憾的是，在亚裔人群的亚组分析中，两组之间的OS无显着差异[3]。尽管在总体人群中，达克替尼带来了PFS和OS的双重获益，但是目前达克替尼对后续耐药的影响并不明确，尤其是对T790M突变这一关键耐药基因的影响并不清楚。
那么，如果患者接受续贯治疗，一代续贯三代药物或二代续贯三代，哪种治疗模式才是合理的选择呢？当前尚无这方面的头对头比较，我们可以通过既往前瞻性研究数据进行粗略的间接比对。今年ASCO上的一项小样本研究初步探索了这个问题，研究显示，达克替尼续贯三代治疗药物的OS为36.7个月，而吉非替尼续贯三代的OS尚未达到，从目前的数据来看，一代续贯三代的疗效似乎并不差于二代续贯三代的治疗效果，但是这只是一个小样本的研究，后续还需要更多循证医学证据的支持。
奥希替尼是目前唯一上市的三代TKI类药物。III期的FLAURA研究头对头比较了奥希替尼与标准EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）的疗效，奥希替尼组的18.9个月PFS远远优于对照组的10.2个月[4]。OS中期分析表明，奥希替尼组相较于对照组显示出令人鼓舞的生存获益；但目前，FLAURA研究最终的OS数据尚不成熟，因此一线使用一代还是三代药物治疗，学术界尚未达成统一意见。但NCCN指南在内的多部权威指南均认为，目前一代、二代或三代治疗药物在一线使用均是可以接受的治疗选择。
强强联合，延长获益
靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗与传统的细胞毒类药物是重要的内科治疗手段，探索它们之间的优化组合也是当前重要的临床研究方向之一。NEJ009研究比较了吉非替尼单药与吉非替尼联合化疗（培美曲塞+卡铂）的疗效，联合治疗组的PFS达到了20.9个月，远远优于吉非替尼单药的11.2个月，甚至在数值上超过了三代TKI类药物。考虑到目前三代药物的价格，一代TKI+化疗提供了可及性更好的治疗选择；更重要的是，从最新公布的数据来看，联合治疗组的OS达到52.2个月，超出单药治疗组近14个月。既往，上海交通大学附属胸科医院也进行了一项相似的研究[5]，在这项研究中，联合治疗组的ORR和PFS达到82.5%和18.8个月，优于吉非替尼组的65.9%和12.0个月。更重要的是，患者出现疾病进展时，联合治疗组比单药组患者一般状况好，因此，联合治疗组的患者有更多的机会接受后续治疗。联合治疗组患者在生存获益提高的同时，不良反应的发生率往往也会升高，因此需要临床医生格外注意。
除了联合化疗外，联合血管靶向治疗也是重要的策略。JO25567研究探索了厄罗替尼联合贝伐单抗对比单药厄罗替尼的疗效，联合组的16.4个月的PFS显着优于单药组的9.8个月，但最新公布的数据显示，两组之间的OS不存在差异（47.0 vs 47.4， P=0.33），联合治疗组的高血压及蛋白尿等不良反应明显高于厄罗替尼单药治疗组。由于该研究只是一项II期临床研究，更大样本含量的III期临床研究（NEJ026）目前正在进行中，从目前公布的PFS数据来看，联合治疗组仍然可以获得PFS获益，但OS结果目前尚不成熟。此外三代TKI类药物为基础的联合治疗研究目前也正在进行中。我们知道，对于接受一代TKI治疗失败且携带T790M突变的患者，三代TKI奥希替尼是目前的标准治疗，而在此基础上联合培美曲赛是否会给患者带来进一步获益？目前NEJ032A正在进行这方面的探索，我们也期待更多这方面的数据。
联合治疗策略中，由于不同的治疗手段有不同的作用机制，联合方案能带来PFS的获益并不奇怪，但是否还有其他机制参与呢？既往研究显示，VEGF不仅参与了血管生成过程，也参与了EGFR-TKIs的耐药[6]，因此与血管靶向的联合有助于减少耐药的发生；且一线强化治疗有利于杀死肿瘤干细胞，而这部分细胞的存在往往是导致治疗失败的原因之一，因此联合治疗有助于减少耐药的发生。
免疫治疗，前路漫漫
对于驱动基因阴性的NSCLC患者，免疫检查点抑制剂提供了一项重要的选择，尤其对于PD-L1≥50%的患者，Pembrolizumab是新的标准一线治疗选择。但在携带驱动基因的患者中，免疫检查点抑制剂的应用尚无太多循证医学证据的支持。二线治疗数据显示：无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗对存在可靶向治疗的基因突变（如EGFR突变和ALK重排）患者均疗效欠佳，潜在的原因可能是驱动基因突变往往与PD-1/PD-L1或TMB高表达互斥。
但也有研究发现，免疫检查点治疗可使驱动基因阳性的NSCLC患者有不同程度获益，且PD-L1可能在EGFR突变NSCLC患者中对免疫治疗有一定的预测作用。今年WCLC上公布了一项旨在探索Atezolizumab +厄洛替尼治疗晚期NSCLC的长期安全性和临床活性的Ib期研究结果，Atezolizumab +厄洛替尼治疗NSCLC患者的临床活性令人鼓舞且安全性可耐受。但总体来说，免疫检查点抑制剂目前在携带驱动基因突变患者的治疗中尚无地位。
小结
二代和三代EGFR-TKIs疗效均优于一代药物，但三种不同TKI类药物的最佳排列组合仍有争议；TKI联合化疗等方案已显示OS获益且是目前唯一显示PFS及OS双重获益的联合策略，期待更多联合试验的验证；免疫检查点抑制剂在携带驱动基因突变的NSCLC患者中的应用仍需慎重。
作者：佚名
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