STTT：中山大学附黄辉团队揭示血小板和亚甲基四氢叶酸还原酶 C677T基因型对叶酸预防脑卒中疗效的影响

先前的研究表明，低血小板计数与高血浆总同型半胱氨酸（tHcy）相结合会增加卒中风险，并且使用叶酸可降低73%。然而，其他血小板活化参数和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因型对卒中风险和叶酸治疗益处的综合作用仍有待研究。

2024年5月10日，中山大学附黄辉团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表题为“Effect of plateletcrit and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T genotypes on folic acid efficacy in stroke prevention”的研究论文，本研究旨在调查血小板活化参数和MTHFR基因型是否共同影响叶酸治疗在首次预防卒中的疗效。数据来源于中国脑卒中一级预防试验。

本研究共纳入11,185名具有相关血小板活化参数和MTHFR基因型数据的成年高血压患者。同时考虑血小板活化参数（血小板比积、血小板计数、平均血小板体积、血小板分布宽度）和MTHFR基因型时，低血小板比积（Q1）和TT基因型患者的卒中发生率最高（5.6%）。该亚组从叶酸治疗中获益显著，首次卒中减少66%（HR：0.34;95%CI：0.14-0.82;p = 0.016）。一致地，低血小板比积（Q1）和CC/CT基因型的亚组也受益于叶酸治疗（HR：0.40;95%CI：0.23-0.70;p = 0.001）。在中国高血压成人中，低血小板比积可以识别出那些可能从叶酸治疗中获益匪浅的人，特别是那些具有TT基因型的人，这是一个已知具有最高卒中风险的亚群。

约50%的心脑血管疾病死亡与高血压密切相关，高血压是导致死亡的罪魁祸首之一。卒中是高血压患者中最常见的心血管事件。高同型半胱氨酸血症被认为是卒中风险增加的重要危险因素。目前临床指南建议，叶酸可以在一定程度上降低血清tHcy，降低脑卒中的风险。然而，并非所有tHcy升高的高血压患者都会从补充叶酸中受益。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR） 是叶酸代谢的关键因子。MTHFR编码基因中存在单核苷酸基因多态性C677T，该酶的突变导致活性和耐热性降低，导致tHcy水平升高。

由于叶酸利用障碍，MTHFR C677T 基因突变的携带者对叶酸治疗不敏感。中国高血压MTHFR 677 TT基因型成人的患病率远高于其他国家。《柳叶刀》上的一项荟萃分析显示，与CC纯合子相比，MTHFR 677 TT基因型使没有心血管疾病的西方人群中风风险增加了26%。因此，在 MTHFR 677 TT 基因型中识别有效的生物标志物以指导叶酸治疗对于降低首次卒中风险非常重要。

既往研究发现，tHcy升高可增加血小板对凝血酶的产生，从而影响血小板聚集和凝血因子的活性，加速血小板活化，促进凝血和抑制抗凝，从而增加脑卒中的风险。血小板活化和聚集促进血小板血管活性因子的产生，导致血管内皮细胞损伤和血管弹性降低。据报道，血小板活化可能是高同型半胱氨酸血症促进卒中进展的关键中间环节。然而，叶酸治疗可以降低血小板活化水平。这表明基于血小板活化状态评估叶酸在治疗卒中中可能具有重要价值。血小板活化参数可能最能反映叶酸的临床疗效。然而，其他血小板活化参数对叶酸治疗预防首次卒中风险的影响尚不清楚。

血小板比积和MTHFR 677 TT基因型对叶酸治疗预防首发性脑卒中的影响（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

最近的一项研究发现，血小细胞比积（PCT） 是中风的早期预警指标。血压升高加速血小板聚集，导致血小板消耗增加和PCT减少。血小板体积相关活化参数是一系列简单易测的指标，通过血小板形态和结构变化来反映血小板活化水平。体外研究表明，高血压会增加血管壁的压力，造成机械损伤，破坏血管内皮细胞的完整性并促进血小板活化。血小板活化增加导致大量血小板耗竭。随着时间的推移，骨髓的造血功能发生了代偿性增殖，并加速了巨核细胞产生更多的小血小板。新生成的血小板在代谢和酶方面具有特别活跃的特征，其致密颗粒增加了血栓素A2和B2的产生，从而加速了血栓形成。

叶酸处理降低tHcy水平和血小板活化，同时兼顾MTHFR C677T基因型多态性，是我国防控脑卒中的重要策略，也是遏制脑卒中高发率最经济、最有效的方法。目前，血小板活化参数和MTHFR C677T基因型在叶酸治疗中预防脑卒中风险的综合作用和临床意义仍有待系统研究。因此，本研究旨在通过同时考虑高血压患者的 MTHFR C677T 基因型和血小板活化参数，确定最能从叶酸治疗中获益以降低首次卒中风险的亚群。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-024-01817-0