【EASL2024速递】乙肝新药AB-729联合治疗的研究进展

编者按 

2024年欧洲肝脏研究协会（EASL）年会-国际肝脏大会（ILC 2024）于2024年6月5 - 8日在意大利米兰举行。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

AB-729（Imdusiran）是Arbutus Biopharma和齐鲁制药共同开发的一种GalNAc偶联单触发siRNA药物，目前处于临床II期研究阶段。Ib期研究显示不同剂量和给药间隔的AB-729单药治疗可使慢乙肝患者的HBsAg下降1.8 - 2.6 log₁₀ IU/mL，随访期间大部分受试者的HBsAg和HBV DNA水平有反弹趋势。

VTP-300是Vaccitech开发的一种治疗性疫苗，目前处于临床II期研究阶段。Ib/IIa研究中VTP-300单药治疗仅在初始HBsAg低水平（< 100 IU/mL）患者中显现出疗效，5例受试者中有3例HBsAg降幅在1 log₁₀ IU/mL左右。

本次EASL2024大会摘要公布了两项AB-729联合治疗II期研究的最新进展，其中AB-729治疗24周后加用聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）继续治疗24周可使28%的患者实现HBsAg清除，到治疗结束后24周这一比例维持在24%；AB-729治疗24周后序贯VTP-300共2剂在治疗结束时分别使95%、37%的受试者HBsAg < 100 IU/mL或< 10 IU/mL，到治疗结束后24周这一比例分别为80%和60%。

研究一

AB-729序贯联合PegIFNα治疗结束后24周的HBsAg清除率达24%

研究方法

AB-729-201是一项正在进行的随机、开放标签、多中心IIa期研究，43例NA经治获病毒学抑制、HBeAg阴性慢乙肝患者在导入期接受AB-729 60 mg，Q8W，治疗24周（4剂），所有受试者在此期间同时接受NA治疗。随后将受试者随机分为4个队列：

• A1（N = 12）：PegIFNα + AB-729 + NA，治疗24周（AB-729给药2剂）；

• A2（N = 13）：PegIFNα + NA，治疗24周；

• B1（N = 8）：PegIFNα + AB-729 + NA，治疗12周（AB-729给药1剂）；

• B2（N = 10）：PegIFNα + NA，治疗12周。

完成PegIFNα ± AB-729治疗后，继续NA单药治疗24周，随后评估患者是否符合NA停药标准，当ALT < 2 ×正常值上限、HBV DNA检测不到、HBsAg < 100 IU/mL时停止NA治疗。

试验设计

采用Roche Cobas Elecsys HBsAg II 检测法（LLOQ = 0.05 IU/mL）评估HBsAg水平，当结果< LLOQ时进一步采用Abbott HBsAg Next检测（sensitivity cutoff = 0.005 IU/mL）进行分析。本次报道了PegIFNα治疗结束（EOT）、EOT后24周以及初步NA停药数据。

研究结果

43例受试者中72.1%为男性，79.1%为亚洲人，基线平均HBsAg水平1555 IU/mL，不同队列受试者具有相似的基线特征。

接受PegIFNα治疗24周且连续注射AB-729的受试者具有更大的HBsAg降幅。队列A1在EOT时HBsAg相比基线的平均（± SE）变化大于其它组：A1 = -2.85（0.41）log₁₀，A2 = -1.44（0.43）log₁₀，B1 = -1.85（0.38）log₁₀，B2 = -1.68（0.17）log₁₀。

不同队列平均HBsAg相比基线的变化

在队列A1和A2中，共有28%（7/25，其中A1：4/12，33.3%；A2：3/13，23%）的受试者在EOT时HBsAg ≤ LLOQ，6/7（A1：4/4；A2：2/3）通过Abbott Next检测进一步证实了HBsAg ≤ LLOD，这6例受试者在EOT后24周仍保持HBsAg ≤ LLOQ，6例受试者均具有较高的anti-HBs水平（范围：43.8 - > 1000 mIU/mL）且基线HBsAg均< 1000 IU/mL（范围：68.6 - 576.3 IU/mL）。队列B1和B2无受试者实现HBsAg ≤ LLOQ，有2例受试者在PegIFNα治疗期间达到HBsAg < LLOQ，但随后反弹。43例受试者中共21例实现NA停药，队列A1、A2、B1、B2分别有9、3、4、5例。

重要节点实现HBsAg检测不到的受试者比例

选取队列A1中1例HBsAg血清学转换和1例HBsAg血清学未转换的患者观察免疫标志物的变化，发现在AB-729导入期、PegIFNα治疗期、PegIFNα治疗结束后anti-HBs上升或HBsAg反弹期均观察到免疫学生物标志物水平的上升。可溶性免疫检查点蛋白如PD-1和PD-L1的增加可能有利于延长AB-729导入/PegIFNα治疗诱导的免疫激活。更多受试者和时间点的免疫评估正在进行中。

AB-729治疗耐受性良好，无严重不良事件（AEs）或AEs导致的停药，PegIFNα相关的AEs与之前报道的类似。

研究结论

PegIFNα治疗24周相比12周有更多的受试者达到并维持HBsAg检测不到，PegIFNα治疗期间继续给予AB-729也提升了HBsAg清除率。免疫标志物的初步分析表明，AB-729 + NA及AB-729 + NA + PegIFNα治疗后可观察到免疫激活和炎症反应。

研究二

AB-729序贯VTP-300有助于维持停药后更低的HBsAg水平

研究方法

AB-729-202是一项正在进行的随机双盲IIa期研究，62例NA经治获病毒学抑制、HBsAg ≥ 100且≤ 5000 IU/mL的慢乙肝患者接受AB-729 60 mg，Q8W，治疗24周（4剂），随后前40例患者按1：1的比例随机分配在第26、30周（初次免疫+加强免疫）接受VTP-300（Group A）或安慰剂（Group B）治疗；其余患者（Group C）仅在第30周接受VTP-300 + 0.3 mg/kg nivolumab治疗，所有患者维持NA治疗至第48周。根据第48周（治疗结束，EOT）数据评估患者是否符合NA停药标准，即ALT < 2 × ULN、HBV DNA < LLOQ、HBeAg阴性、HBsAg < 100 IU/mL。

研究结果

Group A和Group B基线平均HBsAg水平分别为1123、1135 IU/mL，Group A中HBeAg阳性患者比例更少（A：4/20，20%；B：10/20，50%），两组的中位HBeAg水平分别为0.19（0.1-89.3）、0.31（0.1-93.1）PEI U/mL。

截至目前，38/40的受试者完成了48周治疗。AB-729治疗结束后（第26周）HBsAg相比基线平均下降1.8 log，95%的受试者HBsAg < 100 IU/mL；到第48周，Group A分别有95%（18/19）和37%（7/19）的受试者HBsAg < 100 IU/mL或< 10 IU/mL，Group B分别为84%（16/19）和21%（4/19）；到治疗结束后24周（第72周），Group A分别为80%（4/5）和60%（3/5），Group B分别为17%（1/6）和0%（0/6），长期随访中Group A受试者更低的HBsAg水平体现了VTP-300对HBsAg抑制的延迟效应。

各组在不同时间点的HBsAg水平

Group A、B分别有84%（16/19）和53%（10/19）的受试者实现NA停药；Group A未达NA停药标准的3例受试者中1例HBsAg > 100 IU/mL，2例HBeAg阳性；Group B未达NA停药标准的9例受试者中3例HBsAg > 100 IU/mL，9例HBeAg阳性。两组实现NA停药的受试者中分别有13%、20%因HBV DNA > 20,000 IU/mL重启NA治疗。

Group A 有更多的受试者在NA停药后维持HBV DNA < LLOQ和HBsAg低水平。Group A 1例受试者在NA停药后6个月（第72周）达到HBsAg < LLOQ，该受试者在第64-72周HBsAg下降> 2 log；另1例NA停药受试者在第60-68周HBsAg下降> 1.5 log。Group B 1例受试者维持HBsAg < LLOQ 6个月以上，由于该受试者第48周HBeAg阳性仍保持NA治疗。

各组的NA停药情况及后期监测

研究结论

AB-729序贯VTP-300有利于维持治疗结束后更低的HBsAg水平，VTP-300对HBsAg的作用表现出延迟效应。更多接受VTP- 300治疗的受试者在第48周实现NA停药。未来将提供更多的随访和NA停药数据。

肝霖君有话说

AB-729序贯联合PegIFNα治疗24周有28%（7/25）的患者实现HBsAg ≤ LLOQ，24%（6/25）的患者经Abbott Next检测HBsAg ≤ LLOD，这24%（6/25）的患者直至停药随访24周仍维持HBsAg检测不到，表明更高敏的检测结果可能才预示着HBsAg的真正清除。6例持续HBsAg检测不到的患者均具有较高水平的anti-HBs，这与已有研究结论一致，高水平anti-HBs有助于提高HBsAg清除后的持久性，达到HBsAg清除且anti-HBs高水平后停药能最大程度降低临床治愈后复发。

有关VTP-300的Ib/IIa期研究显示，VTP-300仅在初始HBsAg低水平的患者中显现出疗效，故本研究采用AB-729导入致95%的受试者HBsAg < 100 IU/mL之后序贯VTP-300或安慰剂治疗，两者在治疗中及停药初期对HBsAg抑制作用相似，VTP-300组在停药后24周有明显更低的HBsAg水平，表明其发挥作用可能需要更长的时间。VTP-300有希望作为临床治愈后维持疗效的联合药物之一。

参考文献： 

Yuen MF, Heo J, Nahass RG, et al. Imdusiran (AB-729) administered every 8 weeks in combination with 24 weeks of pegylated interferon alfa-2a in virally suppressed, HBeAg-negative subjects with chronic HBV infection leads to HBsAg loss in some subjects at end of IFN treatment. EASL2024, Abstract (WED-371).

Agarwal K, Yuen MF, Roberts S, et al. Imdusiran (AB-729) administered every 8 weeks for 24 weeks followed by the immunotherapeutic VTP-300 maintains lower HBV surface antigen levels in NA-suppressed CHB subjects than 24 weeks of imdusiran alone. EASL2024, Abstract (OS-031).