【期刊导读】导致慢乙肝患者肝硬化与肝癌发生发展的新机制探索

编者按

乙型肝炎病毒（HBV）感染是导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）发展的重要因素，HBV的免疫逃逸阻碍了机体免疫系统对HBV的清除能力，在肝硬化的发展中起着关键作用。近年来，广大研究者致力于探索HBV免疫逃逸的机制，以期找到新的治疗靶点和策略。

NAC1（nucleus accumbens associated 1，伏隔核因子1）是CD4⁺ T细胞发育的抑制因子，已被发现在多种癌症中过表达。NAC1具有直接或间接调控LDHA（乳酸脱氢酶A）的能力，LDHA活性升高可促进癌细胞的增殖和侵袭性。近日，深圳市人民医院姚君教授和王立生教授团队发表在Oncogenesis上的一项研究揭示了NAC1通过激活LDHA转录表达，抑制CD8⁺ T细胞，从而诱导HBV免疫逃逸，最终导致肝硬化和HCC发生发展的作用机制。

研究总结

本研究旨在阐明NAC1在LDHA转录调控中的分子机制及其在HBV免疫逃逸中的作用，从而揭示其对肝硬化和HCC发展的贡献。研究者利用公共数据集，对HBV引起的肝硬化/HCC数据进行差异基因表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA）。通过将差异表达基因与共表达模块交集，筛选出候选基因，利用TCGA数据库验证这些基因，并进行生存分析以确定影响HBV-HCC预后的关键基因。此外，研究者使用TIMER数据库分析了免疫细胞浸润数据，并分析其与已确定的关键基因的相关性，揭示潜在的免疫逃逸路径。在体外实验中，研究者探讨了NAC1和LDHA对免疫细胞凋亡和HBV免疫逃逸的影响。在体内实验中，研究者使用HBV诱导的肝硬化模型验证了以上发现。

本研究通过生物信息学分析揭示了受HBV感染影响的676个基因，其中475个基因在HBV-HCC中差异表达。NAC1被确定为其中的关键基因之一，可能通过调控LDHA的转录介导HBV的免疫逃逸。实验数据表明，NAC1在转录水平上激活LDHA，促进免疫细胞凋亡和HBV免疫逃逸。动物研究证实了这些发现，将NAC1介导的LDHA激活与肝硬化和HCC的发展联系起来。

综上所述，NAC1在HBV感染的肝细胞中高表达，可能通过激活LDHA表达、抑制CD8⁺ T细胞来驱动HBV的免疫逃逸，最终促进肝硬化和HCC的发展。

图1 NAC1介导的LDHA转录调控参与HBV免疫逃逸导致肝硬化和HCC发展的分子机制

NAC1通过转录激活LDHA表达，抑制CD8⁺T细胞，从而诱导HBV免疫逃逸，最终促进肝硬化和HCC的发生

肝霖君有话说

我国92.05%的肝癌由HBV感染引起。在慢乙肝的自然病程中，每年约有2-10%的患者进展为肝硬化，虽然在无肝硬化患者中肝癌的年发病率小于1%，但在肝硬化患者中年发病率升高至3-6%^[2]。因此，探索HBV在诱发肝硬化、HCC中的病毒学和免疫学机制，将有助于慢乙肝患者实现长期的临床获益。

本研究通过数据集分析和细胞实验验证，揭示了NAC1通过激活LDHA转录促进HBV免疫逃逸的机制。在动物实验中，这一机制也得到了进一步确认，NAC1介导的LDHA激活与肝硬化和HCC的发展密切相关。尽管本研究揭示了NAC1和LDHA在HBV免疫逃逸中的重要作用，但仍需要通过临床实践验证这些发现，以确定其在慢乙肝患者中的适用性。确认NAC1和LDHA是否可以有效地作为治疗靶点，为HBV相关肝硬化和HCC提供更好的治疗选择，是未来研究的重要方向。希望通过进一步的研究，能为慢乙肝患者带来新的治疗希望，改善其长期预后和生活质量。

参考文献：

[1]Chen W, Guo L, Xu H, et al. NAC1 transcriptional activation of LDHA induces hepatitis B virus immune evasion leading to cirrhosis and hepatocellular carcinoma development[J]. Oncogenesis, 2024, 13(1): 15.

[2]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 中华传染病杂志,2023,41(1):3-28.