【会议撷萃】庄辉院士：关于乙肝新药临床试验的几点思考

编者按

为提升我国肝病感染诊疗与科研水平，由中华医学会及肝病学分会联合主办的“中华医学会肝病学分会第七次肝病相关感染学术会议”于2024年6月14日 - 16日在大连顺利召开。

6月15日上午，来自北京大学医学部的庄辉院士进行了《关于乙肝新药临床试验的几点思考》的专题报告，肝霖君与您分享精彩内容。

一、乙肝新药临床试验的主要治疗终点是什么？

2023年美国-欧洲肝病学会联合指出，乙肝新药临床试验的主要治疗终点是治愈慢性乙肝；2024年，多位美国肝病学会专家明确提出，乙肝新药的主要治疗终点是功能性治愈（即临床治愈）；并且还要求乙肝新药治疗1年临床治愈率至少应达到30%，只有疗效达到这个目标的新药才有可能获得批准。

为什么功能性治愈是乙肝新药临床试验的主要终点呢？主要有以下几点原因：

如果以完全治愈（即彻底治愈）为新药临床试验的主要终点，需要消除cccDNA和整合的HBV DNA，但目前还没有靶向cccDNA、整合的HBV DNA的新药；另外，目前尚缺乏商品化和标准化的用于检测cccDNA和整合HBV DNA的检测试剂，因此无法评价新药是否达到了真正的完全治愈。

有部分专家还提出以部分治愈（HBsAg < 100 IU/mL，HBeAg阴性和HBV DNA < LLOQ持续至停药后24周）作为新药的临床治疗终点，但若患者在部分治愈时停药，其再活动发生率达15% - 40%，疾病进展风险高，因此不能作为治疗终点。

因此，功能性治愈才是目前新药临床试验的主要终点（停药后24周HBV DNA、HBsAg持续 < LLOQ）。

二、乙肝新药临床试验的主要评价指标是什么？

慢乙肝治疗的主要目标是提高患者生存率、减少肝硬化、肝脏失代偿、肝癌和肝病相关死亡。但发生这些临床终点事件可能需要几十年，因此不适合作为新药临床试验的治疗终点。临床试验一直依据替代指标作为临床试验的评价指标，包括：

• 生化学：ALT复常；

• 病毒学：HBV DNA < LLOQ；

• 血清学：HBsAg消失 ± 抗-HBs阳转、HBeAg消失 ± 抗-HBe阳转；

• 组织学：炎症和纤维化改善。

在这些替代指标中，最重要的是HBsAg消失。因为HBsAg消失代表HBV DNA复制和病毒蛋白表达被抑制、宿主对HBV的免疫得以恢复。而且HBsAg消失与停药后临床预后持续改善有关；与仅获得HBV DNA抑制的患者相比，HBsAg消失者的肝癌和肝脏失代偿发生率更低，特别是肝硬化患者。此外，还有一个重要原因是HBsAg消失可用标准化、普遍应用的试剂来检测。

另外，对于是否可以用HBV RNA和HBcrAg作为新药临床试验的检测指标的争议，研究显示，HBV RNA和HBcrAg在乙肝新药临床试验中的价值有限。目前还没有证据证实HBV RNA和HBcrAg消失以后可以改善患者的预后。近期发布的WHO 2024指南指出，HBV RNA和HBcrAg这两个指标仍处于临床研究阶段，还没有可用的商业化检测试剂和标准化的检验方法。

三、现行乙肝新药临床试验的结果怎样？

目前乙肝新药主要分为两大类，DAA（直接抗病毒药物）和DHA（间接抗病毒药物，作用于宿主免疫）。

DAA分为抑制HBV复制和降低抗原两类（包括备受关注的反义寡核苷酸类新药Bepirovisen [BPV, GSK836]），目前DAA类药物已进入Ⅰ/Ⅱ、Ⅲ期临床试验，DHA类新药尚处于临床前或Ⅰ期临床试验阶段。

2024年6月“APASL消除病毒型肝炎工作组”对HBV新药功能性治愈进行了荟萃分析，包括15种新药19项研究，临床试验对象为无肝硬化的慢乙肝患者，研究结果显示目前的新药有效性有限，尚不能证实其疗效优于现有抗病毒药物，并且HBsAg清除或降低后持久性差，停药后易复发，暴露出新药疗效欠佳或临床试验设计欠佳的问题。

目前备受关注的Bepirovisen（BPV，GSK836）共开展了4项在研研究，包括B-Clear（Ⅱb期临床疗效研究），B-Fine（机制研究），B-together（联合PEG IFNα）和B-Sure（疗效持久性研究），但B-Sure研究在研究设计上或存在偏倚，该研究排除了停药后复发的患者，仅纳入了持续应答的患者，并且未分析这些患者持久性好的原因。

对于B-Clear这项随机单盲研究，纳入了核苷经治和初治患者，接受不同剂量和疗程的BPV（GSK836）治疗。结果发现核苷经治和初治患者经BPV（GSK836）300 mg连续治疗24周实现HBsAg清除且HBV DNA检测不到的患者比例分别为26%和29%，但在停药后24周分别有66.7%和65%的患者发生复发，两组的HBsAg清除率均降至10%左右，提示该药物HBsAg清除持久性较差。

B-Together研究探讨了BPV（GSK836）序贯PEG IFNα的治疗效果，结果显示基线HBsAg水平低的患者，在各时间点的HBsAg清除率及HBV DNA转阴率均更高，同时PEG IFNα序贯治疗也可提高HBsAg清除率。

BPV（GSK836）的两项Ⅱb期临床试验提示，该药物短期疗效较好，但停药后复发率高，疗效持续时间短。同时这些研究被选患者的基线HBsAg和HBV DNA水平相对较高，可能需选择基线HBsAg和HBV DNA水平较低的人群。且研究中BPV的治疗时间较短，或需要延长疗程，或考虑与核苷和/或PEG IFNα联合治疗。

四、乙肝新药临床试验的设计如何改进？

对于乙肝新药临床试验的设计，主要有3点可以改进：1）选择优势人群（HBsAg < 500 IU/mL）；2）巩固治疗；3）确证HBsAg清除。

研究显示，基线HBsAg水平与治疗48周时HBsAg清除率相关，基线HBsAg < 500 IU/mL的患者基于PEG IFNα治疗48周时HBsAg清除率显著高于HBsAg > 500 IU/mL的患者。

还有研究证实，巩固治疗（12 - 24周，或≥ 24周）组的临床治愈率显著高于未巩固治疗的患者，且HBsAg复阳率显著更低。

同时，确证HBsAg清除的患者的持久性高，随访9.6年后仍有95%的患者维持HBsAg清除。

总 结

乙肝新药临床试验的主要终点是功能性治愈（临床治愈）；在众多评价指标中，HBsAg持续消失是最重要的评价指标；同时，我们应该在现有基础上进一步完善乙肝新药的临床试验设计，争取获得更好的疗效。