癌症的治疗和耐药：从进化的角度思考和应对

癌症之所以难以治愈的根本原因在于恶性肿瘤细胞的异质性，即人体的癌细胞不是完全一样的，否则一种药物就可以将恶性肿瘤都灭掉了，它们是由很多种癌细胞群组成的“小社会”，用任何一种药物都不可能杀死所有的癌细胞。对于晚期癌症，不管多么先进的靶向或者免疫药物都不是100%有效，而且一定会耐药。原因就在于癌细胞的异质性，而且癌细胞分裂时随机产生很多基因突变，以增加这种异质性，癌细胞把保持和增加异质性作为其获取生存优势的一个法宝。

图1  肿瘤的异质性，肿瘤病灶里有各种细胞混杂

小编给大家介绍一篇发表于2016年4月Nature上的文章，该论文对癌症的进化和治疗进行了论述。

肿瘤的异质性

科学家对两个肾癌患者的原发灶、转移灶样本进行基因测序，发现即便是同一个患者的两个样本，其基因突变也是不同的。每一个患者身上的不同样本能发现100个突变（图2）。

图2  原发灶、转移灶，甚至同一病灶不同位置基因突变都存在很大差异

癌细胞不断分裂增殖，新的突变导致产生新的肿瘤群，表现为一颗树不断产生分枝（图3）。如果一种治疗手段可以直接攻击那颗树的主干，也就是最原始的基因突变，可能是效果最好的。有一些药物是这样做的，但随后不久也面临复发。

常规治疗手段使得“我们如此迷恋肿瘤越小越好，但是忽略了那些残余的耐药细胞。”如果可以同时靶向肿瘤主干线的多个突变，可能会有较好的效果。如果使用两种靶向药物，或者存在多处转移的患者使用三种靶向药物，也许效果会更好。问题在于很多基因突变是没有靶向药物的，因此研究者开始将眼光投向免疫治疗。

由于肿瘤细胞存在基因突变，因此其细胞表面的抗原与正常细胞的不同，可以被免疫系统识别。研究发现如果癌细胞表面异常的抗原是来源于主干突变（肿瘤进化树靠前的树干），往往效果较好，患者生存期也较长，这也好理解，因为免疫系统灭掉了多种癌细胞。

图3  运用进化生物学思维治疗癌症

研究者最近开始意识到之前的肿瘤治疗存在一些错误。医生使用患者能承受的最大剂量的化疗，希望在耐药性产生之前将肿瘤全部杀灭。实际情况是没有治疗前，那些耐药突变就存在了。那些耐药细胞之所以很少，是因为耐药性往往也意味着适应性的降低，如果使用大剂量化疗，反而使得那些原本不具有生存优势的耐药细胞获得了生存优势。这好比是一把雨伞，下雨的时候雨伞是好东西，但是没有下雨的晴天，雨伞是一个负担，癌细胞会倾向丢失耐药基因。因此如果能巧妙地利用癌细胞群之间的竞争，这将有助于患者长期获益。

肿瘤进化的模式

二代基因检测技术的进步使得研究者逐步洞察肿瘤的进化，肿瘤在人体内不断收到免疫、药物治疗的攻击，它们不断躲避和探索逃逸的方式，但不是所有的逃逸之路都能走通，肿瘤进化有一些特定的模式，如分枝进化、线性进化等等。需要注意的是不同类型肿瘤的进化模式不同，即便是同一种肿瘤施加的治疗措施不同，其进化的方式也有差异。

一个肿瘤的进化经过很多步骤，如原癌基因激活、肿瘤抑癌基因的失活、优势肿瘤细胞群体替代劣势肿瘤细胞群体等等，肿瘤进化的主要模式有达尔文进化和中性进化。

肿瘤进化的理论常见的是达尔文的适者生存，即最能适应的肿瘤细胞群存活，具体还可分为：分支进化、线性进化、平行进化和趋同进化等。

:sparkles:  分支进化：由于肿瘤基因组不稳定性，子代肿瘤细胞常具有特定的遗传变异，随着时间的延伸，不同子代肿瘤细胞表现出一定差别，表现像是一个个树的分枝。

:sparkles: 线性进化：某个肿瘤细胞群具有生存优势，把其他肿瘤群、甚至是父代的肿瘤细胞群给清扫、替代了，在图2看起来很直观。

:sparkles: 趋同进化是同一个肿瘤患者，不同的原发灶由于特定的选择压，表现出相似的基因突变或信号通路异常。

:sparkles: 平行进化：不同的肿瘤细胞群体，由于受到相同或类似的选择压，在进化方向上趋向一致，如同时出现了某个基因突变等。

除了达尔文的适者生存进化模式外，还有一种进化模式是“大爆炸模式”，或称之为“肿瘤中性进化”。该学说强调一旦细胞发生癌变，子代肿瘤细胞以相同的速率生长，尽管这些子代肿瘤细胞具有不同的突变模式。中性进化强调某个新的突变发生的时机非常重要，这个时机决定了该突变是否能够在肿瘤细胞群里流行，而不是什么适者生存的选择因素。

图4  几种肿瘤细胞进化的模式

多篇文献研究表明，不同的肿瘤类型可能同时几种进化模式，不同患者体内的肿瘤细胞进化应该是不同的，甚至同一个患者体内的肿瘤进化也可能不一种模式。肿瘤是一个非常复杂的疾病，因此我们必须摆脱一种错误的理念，靠找到一种药物治疗所有类型的肿瘤，或者找到一种药物彻底治愈晚期肿瘤。肿瘤精准医疗的理念不应该是简单地测几个常见的基因和判断靶向，免疫药物，更高层次的追求是尽可能灵敏地、准确地、全面地了解和跟踪肿瘤的突变信息，并基于这些突变信息的变化路径（或者说是进化模式），有策略地主动在多种治疗方案进行调整，达到把肿瘤控制为慢性疾病的目的。

了解和认识肿瘤的进化，其最主要的目的还是看如何更好地进行治疗。动态的治疗措施有助于维持一个稳定的、对药物敏感的肿瘤细胞群体，甚至可以引导肿瘤细胞朝向一个对另一种治疗敏感的路线进化。用进化的思维去应对肿瘤的耐药，利用这个思想巧妙地与肿瘤进行周旋，达到长期获益，也许是目前对那些棘手的耐药基因突变的一个思路。

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参考文献：

1.Willyard C，Nature. 2016 Apr 14;532(7598).

2. Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 24;8(327).

3. Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10).