Cell子刊：王福俤团队等开发铁死终结者，靶向铁死亡，治疗脂肪肝

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），以前被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），其发病率正在全球范围内持续上升。代谢相关脂肪性肝炎（MASH），以前被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是MAFLD的一种病理亚型，以肝脂肪变性、炎症和纤维化为特征，最终可进展为肝硬化甚至肝细胞癌，对公众健康构成重大威胁。

在过去的几十年里，对MASH发病机制的了解提高了人们对其有效治疗的期望，然而，迄今为止，只有一种药物（Resmetirom，肝脏甲状腺素受体β的选择性抑制剂）被临床批准用于治疗MASH。

鉴于MAFLD及MASH发病机制和进展的复杂性，我们对该病进展的关键基础机制的理解存在局限性，这阻碍了确定有效治疗靶点的进展，也凸显了对新型治疗策略的迫切需求。

2024年8月13日，王福俤/闵军霞教授团队联合温州医科大学郑明华教授团队、浙江大学药学院俞永平教授团队，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH 的研究论文。

该研究通过分析代谢相关脂肪性肝炎（MASH，之前称为NASH）患者人群大队列数据，结合多种小鼠MASH疾病模型功能筛选，发现新型铁螯合剂——FOT1（FerroTerminator1，铁死终结者）能够有效防治MASH疾病发生发展。该研究进一步阐明了肝脏铁蓄积通过c-Myc-Acsl4调控轴引发铁死亡进而加速MASH疾病进展的分子机制。此外，该研究还通过MAFLD患者人群队列和多种小鼠疾病模型数据整合分析，发现血清铁蛋白水平能够作为评估FOT1治疗MASH药效的可靠生物标志物。

铁元素在许多生物过程中发挥着至关重要的作用，包括氧运输、DNA合成、细胞能量代谢、电子传递和各种酶促反应。然而，过量的铁蓄积会导致铁诱导的芬顿反应（Fenton reaction），导致有毒的活性氧（ROS）和脂质过氧化，这是铁死亡（ferroptosis）的标志性特征。

越来越多的临床研究报道了肝脏铁蓄积与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的发病密切相关。然而，肝铁过载在MASH中的作用尚不明确。此外，目前使用铁螯合剂治疗MASH的疗法仍处于早期阶段，迫切需要开发新策略，通过新型铁螯合剂来靶向治疗这一疾病。

因此，研究团队探索了肝脏铁蓄积与MAFLD发生发展的关系，以及铁螯合剂对MASH进展的影响及其潜在机制。

该研究发现，代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者表现出肝脏铁过量，并且与疾病进展呈强正相关性。

研究团队检测了494名代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者肝脏铁含量，结果显示，代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者表现出肝脏铁蓄积，并且与疾病进展呈强正相关性。这表明祛铁治疗可能是缓解MASH的潜在方法。

研究团队开发了一种铁螯合剂——铁死终结者（FerroTerminator1，简称FOT1，之前称为CN128），其具有强大的铁清除能力，并在各种毒性评估中显示出良好的安全性。

在多个MASH小鼠模型中，与已获批临床的铁螯合剂去铁胺（DFO）和地拉罗司（DFX）相比，FOT1长期治疗使MASH相关病理指标得到了更为显著的改善，可有效逆转肝损伤，且无明显毒副作用。因此，FOT1长期治疗可有效预防小鼠MASH的发生发展。

在机制上，多组学分析表明，在不同的MASH小鼠模型中，FOT1同时抑制肝脏铁蓄积和c-Myc-Acsl4触发的铁死亡。

由于MAFLD患者普遍存在高铁蛋白血症，且代谢性高铁蛋白血症（MHF）与肝损伤严重程度与临床预后有关，研究团队再次对MAFLD队列1进行亚组分析，结果显示，血清铁蛋白水平可作为基于FOT1治疗MASH的预测生物标志物。

总的来说，该研究的主要发现包括：

1、MAFLD的发病和进展与肝脏铁水平升高相关；

2、铁主要通过c-Myc-Acsl4诱导的铁死亡加重MASH发展；

3、FOT1通过同时阻断肝脏铁蓄积和铁死亡来减轻MASH；

4、血清铁蛋白可能是铁螯合剂靶向治疗MASH的预测生物标志物。

该研究不仅阐明了肝脏铁蓄积在MAFLD/MASH发生发展过程中的分子调控机制，还提供了令人信服的证据，支持FOT1作为MAFLD及MASH的具有临床转化潜力的治疗新选择。

南华大学讲师陶亮博士、浙江大学博士后杨鑫泉、浙江大学博士后葛朝东和南华大学硕士生张鹏为论文共同第一作者。王福俤教授、浙江大学闵军霞教授和温州医科大学郑明华教授为共同通讯作者。浙江大学药学院俞永平教授、陈文腾博士、浙江大学第一附属医院徐承富教授、南华大学硕士研究生何文健、李欣、浙江大学博士研究生徐兴博、博士后余盈盈、博士研究生苏韵星等参与部分实验。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00284-5