PNAS：骨纤维异常增生新进展

2018-03-23 王彦东四川大学新闻网

近日，华西口腔医学院在世界著名的PNAS（《美国科学院院报》）发表了题为 “Expression of an active Gαsmutant in skeletal stem cells is sufficient and necessary for fibrous dysplasiainitiation and maintenance”的研究成果，以纤维结构不良症（FD）为模型，阐明了Gαs调

近日，华西口腔医学院在世界著名的PNAS（《美国科学院院报》）发表了题为 “Expression of an active Gαsmutant in skeletal stem cells is sufficient and necessary for fibrous dysplasiainitiation and maintenance”的研究成果，以纤维结构不良症（FD）为模型，阐明了Gαs调控骨骼干细胞在骨发育与骨改建中的作用，同时提出，Gαs 激活突变体对于FD的发生和维持是充分和必需的，它为识别FD发生和发展的分子机制提供了机会，为新治疗方案的开发提供了崭新的思路。

据悉，纤维结构不良症（FD）是由编码Gs刺激蛋白的α亚基的GNAS（R201C和R201H）的后精卵活化突变引起的疾病。 FD的特征在于骨骼中异常纤维组织区域的发育，导致骨骼畸形，骨折和疼痛。尽管FD发生了明确的遗传改变，GNAS激活是否足以启动FD，GNAS突变的分子和细胞机制在很大程度上仍未得到解决，目前还没有针对FD的靶向治疗选择。

研究人员开发了在骨骼干细胞（SSC）谱系（Tet-GαsR201C/ Prrx1-Cre /LSL-rtTA-IRES-GFP小鼠）中表达GαsR201C的条件性四环素（Tet） - 诱导性动物模型，多西环素（Dox）给药后不到2周，胚胎和成年小鼠的骨就受到损伤。

有条件的GαsR201C表达促进了SSCs沿着成骨谱系的PKA活化和增殖，但是它们停止向成熟成骨细胞的分化。相反，如临床所见，形成了与纤维组织混合的编织骨区域。 GαsR201C引起核因子κ-B配体（Rankl）的受体激活剂的伴随表达，导致显着的破骨细胞生成和骨吸收。

通过Dox撤出的GαsR201C表达缺失导致FD样损伤消退，支持Gαs靶向药物尝试FD治疗的原理。这种模型发展出FD样病变，可快速形成并恢复突变Gαs表达的停止，为识别FD发生和发展的分子机制提供了机会，并加速了新治疗方案的开发。

原始出处：

Xuefeng Zhao，et al.Expression of an active Gαs mutant in skeletal stem cells is sufficient and necessary for fibrous dysplasia initiation and maintenance.Proc Natl Acad Sci U S A.January 16， 2018. 115 (3) E428-E437.

作者：王彦东

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