Lancet Neurol：帕金森病新分类模型

论坛导读：近几十年来，学者们发现了导致帕金森病的几个生物学因素。关键因素包括大脑中导致神经元退化的α突触核蛋白（α-synuclein）的堆积，以及增加患病风险的遗传因素。他们还开始开发可靠的方法来检测活体患者体内的这些因素（称为生物标志物）。尽管取得了这些进展，医生们仍然根据临床特征来诊断这种疾病，例如是否存在震颤和其他常见的运动症状。这种诊断帕金森病的传统方法没有考虑到复杂的生物学过程。

在2023年10月15-19日第二十六届世界神经病学大会（WCN；加拿大蒙特利尔），Anthony Lang提出了一种新的帕金森病（PD）生物分类模型。该模型被称为SynNeurGe（发音为“synergy”），旨在捕捉帕金森病的异质性，并帮助研究该疾病的潜在生物学。突触融合包括PD的三个生物学方面:α-突触核蛋白沉积（Syn）、神经变性（Neur）和PD相关遗传因子（Ge）。PD的诊断目前主要基于临床症状；然而，疾病过程被认为在症状出现前许多年就开始了，而神经元突触模型可以为疾病早期阶段提供新的机制见解。值得注意的是，该模型目前仅用于研究，预计在引入临床之前需要进行大量修改。相关研究结果发表在2024年2月的Lancet Neurology期刊上。

越来越多的证据提供了对帕金森病分子发病机制的深入了解，为开发疾病缓解疗法提供了机会。这一证据表明，帕金森病——迄今为止，被认为是一个临床病理实体——可能有各种遗传或环境原因，这些原因沿着不同的、仅部分重叠的途径引发疾病。神经病理学发现强调了Lewy病理学(即Lewy小体和Lewy神经突)及其主要分子成分(蛋白质α-突触核蛋白的错误折叠种类)的基本作用，我们称之为帕金森型突触核蛋白病。神经病理学证据有助于澄清帕金森病病和其他共核蛋白病(如多系统萎缩)之间的差异，但也对帕金森病病和路易体痴呆之间的传统界限提出了挑战。神经病理学证据也表明，对于临床定义的帕金森病的诊断，路易病理学既不充分也不必要，因为一些患有临床和遗传性帕金森病的患者不具有这些神经病理学特征。

现在，体液、组织和成像生物标记允许对遗传风险、病理过程和神经变性进行客观识别，甚至在明显的临床症状出现之前。然而，尽管有这些进步，目前帕金森病的诊断标准几乎完全基于临床特征的识别，并且已经持续了一个多世纪。此外，直到大约60-80%的黑质多巴胺能神经元丧失，主要运动特征才变得明显。此外，没有单一的基于神经生物学的疾病结构。帕金森病分类和诊断的生物学方法可以作为客观的临床前和临床诊断和分期的基础，以及根据致病机制对帕金森病进行精确细分的基础。生物学诊断还可以推进多个领域的研究，如流行病学、生物标志物发现和精准医疗，包括疾病缓解疗法的开发。迄今为止尚未建立疾病缓解疗法的一个主要原因可能是完全依赖于临床诊断，而没有充分的生物学分层。

我们知道，帕金森病在出现临床表现之前，已经在大脑中存在了一到二十年，甚至更长的时间。因此，我们认为目前的研究必须由这种疾病的生物学决定因素驱动，而不是对其体征和症状进行有限的临床描述。我们需要一种完全不同的方式来看待这种疾病。在一项新的研究中，加拿大克雷姆比尔大脑研究所领导的一个国际研究小组提出了一种新的帕金森病分类模型。

“Syn”代表α-突触核蛋白，这是一种蛋白质，在大多数帕金森病人中会导致称为路易体的异常沉积。突触核蛋白的异常可以识别并可能导致大脑的退行性改变，从而影响运动、思维、行为和情绪。

“Neur”代表神经退化。这是大脑中神经元功能的崩溃。在医生的办公室里，多巴胺系统中的特定神经元是诊断帕金森氏症的方式。然而，在突触模型中，大脑所有区域的神经变性都包括在分类中。 

“Ge”代表遗传学。遗传学在帕金森病中的作用是复杂的。已经发现许多不同基因的突变会使人易患这种疾病。患帕金森病病的可能性取决于相关基因、基因中的特定突变和环境暴露。

在这个新帕金森病的生物学分类中考虑了组织或体液中病理性α-突触核蛋白的存在与否，神经变性特征的存在(N)和遗传因素(G)。用SynNeurGe这个词来表示这个复合体以突出其三个主要组成部分之间的关系和相互作用。帕金森病生物学定义的建立认识到，最终导致帕金森病主要临床特征发展的生物学过程在这些特征出现之前很久就存在，并且现在有可能比以前更早地检测生物学变化。提出这种分类和标准仅仅是为了研究目的，而不是作为临床实践的诊断标准。

帕金森病和路易体痴呆目前以其临床特征定义，α-突触核蛋白病理是金标准，用以确定最终诊断。提出鉴于生物标志物取得了进展，利用种子扩增法能够准确检测脑脊液中病理性α-突触核蛋白（即错误折叠和聚集的α-突触核蛋白），现在应当重新定义帕金森病和路易体痴呆为神经元α-突触核蛋白病，而非临床综合征。从临床定义转向生物定义帕金森病和路易体痴呆，这一重大转变利用了评估人类神经元α-突触核蛋白（n-αsyn）诊断金标准的工具。

神经元α-突触核蛋白病定义为体内检测到病理性n-αsyn种类（S；第一个生物标志物），而不考虑是否存在任何特定的临床综合征。基于这一定义，我们提出病理性n-αsyn聚集体患者存在多巴胺能神经元功能障碍的风险（D；第二个生物标志物）。我们的生物定义建立了一个分期系统，即神经元α-突触核蛋白病综合分期系统（NSD-ISS），其根基在于生物标志物（S和D）以及临床体征或症状导致的功能障碍程度。0～1期没有体征或症状，定义为SNCA基因中存在致病性变异（0期）、仅有S（1A期）或S和D（1B期）。出现临床表现标志着向2期及以后的过渡。2期以细微体征或症状为特征，但无功能障碍。2B～6期既需要S和D，也需要特定阶段的功能障碍增加。

神经元α-突触核蛋白病的生物定义以及NSD-ISS研究框架对于在疾病早期阶段开展干预性试验至关重要。随着特定阶段功能锚点和额外生物标志物的数据驱动定义的出现和验证，NSD-ISS将不断发展完善。目前，NSD-ISS仅用于研究用途；其在临床环境中的应用尚不成熟且不适宜。

“虽然这仍然是出于研究目的，但这是思维的重大转变。如果你想一想，我们不得不等到帕金森患者出现重要症状后才能做出诊断，这是很不寻常的。我们不会等到有人感受到癌症带来的疼痛才诊断出癌症。相反，我们检测和诊断它，希望在有人意识到任何症状之前。这种研究分类是将我们对帕金森病的思考带入21世纪的关键一步。"---麦吉尔大学神经科（蒙特利尔神经研究所-医院）的临床科学家罗恩·波斯图马博士。

该模型强调了导致该病的三个生物因素之间的重要相互作用：大脑中存在病理性α突触核蛋白（S）；随着病情发展而出现的神经变性证据（N）；以及存在导致或极易导致该疾病的基因变异（G）。这种“S-N-G”分类系统能更好地说明帕金森病的生物学异质性，以及该病在患者身上的多种表现形式。因此，该系统可以帮助科学家们确定具有不同疾病过程的患者亚群，并开发出具有临床意义的疾病调整疗法。

原文索引：

Höglinger GU, et al. A biological classification of Parkinson's disease: the SynNeurGe research diagnostic criteria. Lancet Neurol. 2024 Feb;23(2):191-204. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00404-0.