Science：免疫系统大起底：我们每天吸入100亿个霉菌孢子，为什么我们却还活着？
2017-09-15 杨杨 DeepTech深科技
根据这项上周四发表在《科学》杂志上的研究，在我们的肺部，免疫细胞将首先安抚远道而来的真菌孢子，接着迷惑它们，使它们自己摁下自我毁灭的按钮。而当研究者通过基因改造的方法使孢子自毁灭系统失活后，小鼠的免疫细胞将无法抵御真菌的入侵。
人们每天平均吸入大约 1 千至 100 亿个霉菌孢子——更不用说在在经历过 5 级飓风带来洪水后，真菌更是以井喷之势繁殖。任何一个孢子都具有在我们温暖而潮湿的肺部定植的能力。在这样的环境中，真菌孢子将展开自己的卷须，像藤蔓一样生长，随后侵入并损伤我们的器官，慢慢的填满我们的呼吸道，使我们慢慢窒息身亡。
万幸的是，我们的免疫系统保护着我们，在绝大多数情况下使我们避免了如此痛苦的死亡方式。然而新的研究表明，它们对我们的保护并不是对真菌进行残暴的屠杀——而是采取更有尊严的方式防守战线。
根据这项上周四发表在《科学》杂志上的研究，在我们的肺部，免疫细胞将首先安抚远道而来的真菌孢子，接着迷惑它们，使它们自己摁下自我毁灭的按钮。而当研究者通过基因改造的方法使孢子自毁灭系统失活后，小鼠的免疫细胞将无法抵御真菌的入侵。
这一发现表明，我们的免疫系统使用了非常聪明的方法来“维持肺部免疫的灭菌功能”，本研究的领导者、来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的传染病专家 Tobias Hohl 说。
但并非所有人都如此幸运。那些免疫系统因药物抑制、其它病原感染或自身免疫病而功能异常的人们无法对抗真菌感染。对于这些病例，研究者们希望这一关于真菌免疫的新观点，“能够启发治疗及预防易感人群真菌感染的新方法。”
为了排除真菌间的相互影响，研究者们对哺乳类免疫细胞与烟曲霉（世界范围内造成真菌性肺炎最常见的病原体）的相互作用直接观察。他们发现，一种孢子与中性粒细胞间发生了重要的作用：快速移动的免疫细胞冲向入侵的病原体，像吃豆人一样吞掉它们，并发出激活炎症反应的化学信号。
这种情况下，中性粒细胞吞噬了烟曲霉孢子，但并非真正的消灭它们。相反的，孢子启动了细胞程序性死亡——即细胞自杀或凋亡。
细胞程序性死亡（Programmed cell death， PCD）是动物、植物及真菌界常见的一种生理机制，为了实现更大的利益，细胞选择自我凋亡。在一些情况下，如过度应激或无法修复的DNA损伤时，自毁灭系统启动。如果一个细胞失去了 PCD 功能，即实现了“永生”，常常意味着癌症细胞及肿瘤的发生。
为了进一步确认中性粒细胞启动了孢子的 PCD，研究人员利用了基因工程方法。他们挑选了孢子中一个编码合成名为 Survivin 蛋白的基因。与人类细胞中功能类似，Survivin 将阻碍 PCD 发生。因此研究者们编辑孢子基因使类Survivin 蛋白过度产生，这样它们几乎无法自我凋亡。
在小鼠实验中，过载 Survivin 的孢子并未如正常情况下一样死亡，同时它们变得更为致命——杀死了对照组三倍之多的小鼠。进一步研究中，研究者发现 Survivin 增强孢子造成了“严重的组织破坏。”但当他们给药阻断 Survivin 后，孢子再次被中性粒细胞杀死并且无法造成致死性疾病。
那么中性粒细胞是如何让孢子自杀的呢？在实验室中，研究者们注意到携带更多 Survivin 的孢子在氧化应激状态下能够更好的存活。因此他们认为这或许是由于免疫细胞使用了 NADPH 氧化酶来迷惑孢子，使它们认为自己被困在了应激环境中。这个假设也与具有 NADPH 氧化酶基因缺陷的患者更容易被真菌感染这一现象吻合。
能够非常确信的是，缺乏该酶的小鼠几乎无力抵抗孢子的进攻，无论该孢子是否过载 Survivin 蛋白。换句话说，缺乏这种产生应激作用的酶，中性粒细胞将无法说服孢子自我了断。
总体而言，这项研究说明我们的免疫系统为了保护我们不受真菌袭击可谓是“绞尽脑汁”。接下来，如果我们能够发现一个模拟真菌凋亡系统相似的过程，或许将来我们能够更好地保护易感病人不受损伤。
原始出处：
Neta Shlezinger， et al. Sterilizing immunity in the lung relies on targeting fungal apoptosis-like programmed cell death. Science 08 Sep 2017： Vol. 357， Issue 6355， pp. 1037-1041. DOI： 10.1126/science.aan0365.
作者：杨杨
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谢谢分享.学习了
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