新药通过支撑抗肿瘤变异蛋白抵制癌症

拯救基因组守护者 新药通过支撑抗肿瘤变异蛋白抵制癌症

癌症生物学领域的一个长期梦想是找到可以恢复p53活性的小分子药物。图片来源：《科学》

几乎不可能清楚地看到Rommie Amaro最喜爱的蛋白在起作用。这个蛋白叫作p53，它敲响了杀死破坏DNA细胞的警钟，并防止其癌变，正因如此，它被称为“基因组守卫者”。它大而松软，用标准成像工具很难跟踪这个分子变形者。因此加州大学圣迭戈分校计算生物学家Amaro转而利用超级计算机。她插入p53片段的新X光快照，加强程序，从而在微秒（百万分之一秒）层面制作出该蛋白160万个原子中每个原子颤动的视频，这样原子层面的持续性需要超级计算机计算约1个月。她看着p53的4个副本相互连接，然后包裹在一个DNA链条周围，这是p53蛋白传递让细胞自我毁灭的信息之前所“跳”的一段重要“舞蹈”。

Amaro不只对健康p53的行为感兴趣：她希望了解p53基因突变可能会导致的效应。在数十个模拟中，她和同事跟踪了普通p53突变如何进一步让这个原本已经软踏踏的蛋白变得更加不稳定，他们使其扭曲并阻止其与DNA结合。一些模拟还揭示了另外一些内容：或可为一种潜在药物提供支撑。有时，该突变蛋白核心会形成一个小裂口。当Amaro在模型中加入虚拟的药物分子之后，药物会停留在裂缝中，从而让p53变得足够稳定，恢复正常功能。

对于Amaro和一些其他研究人员来说，计算机模拟带来了鼓舞。“癌症生物学领域的一个长期梦想是找到可以恢复p53活性的小分子药物。”Amaro说，“我们对此非常激动。”

回报巨大

在美国，每年有近170万人被诊断出癌症，其中一半人存在不同版本的p53基因突变，表明了这个常规蛋白在预防癌症中有多重要。它是科学领域研究程度最强的一种蛋白，也是制药公司高度关注的目标。但在当前开发的数十个p53药物中，大多数药物只是在设法提高健康p53的水平。尽管这一领域的研究已经进行了数十年，但尚未有任何药物进入市场。

Amaro的工作展示了一些科学实验室和小公司利用新途径靶向p53并取得的进展：在其生病后拯救它。他们正在寻找能够与p53结合以及支撑变异p53蛋白的药物，从而使其恢复形状与功能，完成常规任务。其中一种药物已经通过初期人体安全试验，现在一项更加先进的临床试验正在欧洲进行。其他的潜在药物正在接近人体临床试验。如果临床上取得任何成功，它们将能显著改变癌症治疗的面貌，此外还包括其他错误折叠蛋白类疾病，甚至是阿尔茨海默氏症。

然而，它不会很容易。恢复一个变异蛋白的正常功能比大多数医学疗法采用的仅阻止一个蛋白的策略更难，瑞典斯德哥尔摩卡洛琳斯卡医学院肿瘤细胞生物学家klas Wiman说。因此，大型制药公司回避了这种方法，进展非常缓慢，他说。“对于大型制药公司来说，它有些脱离主流。”

然而，其回报将是巨大的。它不仅能够战略性地治疗多种癌症，而且只需要一些药物种类就足够了，特别是将其与诱导肿瘤细胞损伤并促使p53做出回应的化疗药物结合使用时。P53变异倾向于出现在该蛋白的核心，而该位点可决定蛋白与DNA结合并对其形状有着重要的影响。《细胞》杂志文章和动物研究表明，能够恢复p53活性的药物不仅能对该蛋白的其中一种突变起作用，而是应对很多种基因突变，英国剑桥大学化学家Alan Fersht说。“这些药物的美妙之处在于它们可以被广泛应用。”

疯狂研究

对p53在镇压肿瘤方面神秘力量的了解从1979年该蛋白被发现之后开始。一开始，它被认为是一种肿瘤，能够在一定条件下让一个细胞癌化。大约10年后，它被确认为可以与DNA相结合，并打开旨在治疗细胞损伤的其他基因表达。如果能够与p53互动的其他细胞分子较多，损害就比较广泛，它会触动p53发出让细胞自杀的信号。

现在已经知道，该蛋白可以控制并与数十种基因和蛋白互动，它有助于调节细胞生长和复制的分子活动周期。因为其重要性，它在细胞中的存在受到严格控制。另一个蛋白MDM2会纠缠到p53分子上并摧毁它们，从而控制其数量。

然而，这种控制机制可能会因为多种原因而失效。当p53自身发生突变时，MDM2就不能再攻击它。因此，失效的p53蛋白会在未受控的状态下在细胞中积累，并让剩余的健康蛋白继续工作。如果没有这些“基因组守卫者”的巡视，癌症前期细胞就会存活并繁殖。这会给它们提供机会累积所需要的额外突变，最终变成完全恶性的肿瘤。

大多数靶向p53的抗癌尝试均设法提高该蛋白水平。其中一种流行的做法是阻止MDM2及其亲属MDMX降低p53的水平。其希望是这样做会让一些尚未基因突变的p53存活时间更长，从而杀死有害细胞。“所有人都在疯狂地研究这些（药物）。”p53共同发现者、新家皮科学、技术和研究局癌症生物学家David Lane说。

靶向核心

目前，Fersht、Lane、Amaro和其他研究人员都希望靶向问题的核心：变异p53。20世纪90年代，Lane与其同事进行的癌症细胞试管实验表明，一些药物能恢复变异p53的正常功能。但它们并不能一直发挥研究人员认为的作用。结果表明，一种叫作CP-31398的药物实际上能够触发细胞死亡，但并非通过恢复p53。它们会通过扰乱细胞的DNA杀死它们。

此后，研究人员还做出了更好的工作。比如，1998年，Wiman团队对美国国家癌症研究所2000种系列药物进行了检测，发现其中两种药物能够恢复p53的活性，杀死癌细胞。其中一种叫作MIRA-I，结果表明它不只会杀死癌细胞，它在小鼠体内存在毒性。但另一种叫作PRIMA-1的药物具有较好前景。随后的研究表明，它能够分解为另一种叫作MQ的化合物。三年前，Amaro及其同事报告称，计算机模型结果表明MQ被连接在突变p53核心内部形成的囊内。她的研究结果表明，这种药物能够支撑p53蛋白恢复形状，并挽救其功能。

目前，尚不确定是否有p53稳定策略可以成功，Lane说。但它一旦成功，将会远远超过其他基因靶向疗法，对癌症治疗产生持续性的效应，每年造福数百万名癌症患者。这种拯救蛋白的策略还会为旨在恢复其他变异蛋白的类似医学研究铺平道路。该疗法已经在抵抗囊泡纤维症方面有所助益。

不过，该疗法最为长远性的首要目标还是防止肿瘤产生。Wiman强调说，当前的血液检测技术已经能够揭示个体与癌症关联的蛋白进入血液系统，即便在其成为完全长大的肿瘤之前。

未来某一天，它可能会向具有类似癌症迹象的人提供挽救p53的药物，使他们的细胞守卫者发现癌症迹象，并在其开始之前将其扫除。“长远看，这个想法非常吸引人。”Lane说。