骨质疏松症研究年度报告（2012.8-2013.8）

骨质疏松症 (osteoporosis) 是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征，导致骨强度下降、脆性增加并易于骨折的代谢性骨病。随着世界人口老龄化，骨质疏松已成为一项全球化的健康问题。《2013 年中国骨质疏松骨折防治蓝皮书》中指出：中国50岁以上妇女脊椎骨折患病率为 15%，60岁以上人群骨质疏松症患病率也明显增高，女性尤为突出。

这不仅影响了患者的生理、心理健康，大大降低生活质量，也给社会带来了严重经济负担。由于骨质疏松症发病隐匿，多在骨折损伤发生后才诊断明确，因此三级预防尤为重要。明确骨质疏松症的发病机制及骨代谢的影响因素对于预防骨质疏松症具有重要意义。本文将回顾在过去 1 年中骨质疏松领域国内外的主要研究进展。

本文以“骨质疏松”、“骨量丢失”、“骨折”为检索关键词，在 Pubmed 和中国万方数据库检索 2012 年 8 月 1 日至 2013 年 8 月 31 日期间在 Journal of Bone and Mineral Research、Osteoporosis International 、Bone 、Journal of Bone and Mineral Metabolism 、American Journal of Cardiology 、Nutrition Reviews 、Journal of Clinical Endocrinology and Metablism 、PLoS One、Nature Genetics 和《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》等中英文杂志上发表的相关中、英文文献;并通过美国骨骼与矿物质研究学会 (ASBMR) 网站检索 2013 年 ASBMR 年会的相关研究摘要。

一、中国骨质疏松症发病现状及参考标准

骨矿物质密度(骨密度)是目前诊断骨质疏松症、预测骨质疏松性骨折风险、监测自然病程以及药物疗效评价的最佳定量指标，但该指标在不同性别、年龄、遗传背景、营养状态、体力活动及环境下存在差异。

根据世界卫生组织 (WHO) 诊断标准：骨密度低于骨密度峰值的 2 个标准差则诊断成立，因此针对不同人群建立相应的骨密度参考标准对骨质疏松症的预防，早期诊断及治疗策略均具有临床指导意义。

一项长春市 16019 名成年汉族人群骨密度检测结果提示成人桡骨远端和非优势前臂尺骨骨密度峰值出现在 30-34 岁，男性平均为 (0. 625±0. 109) g/cm2，女性则为 (0. 506±0. 058) g/cm。50 - 59 岁年龄段，骨质疏松症发病率男性为 7. 70%，女性为 6.97%;但到 60 - 69 岁，男性为 18. 13%，而女性发病率则显著上升到 35. 95%;随着年龄增长，女性在 70 - 79 岁时，发病率达到 59. 55%，男性为 36. 41%。此外，国内不同少数民族之间骨密度水平存在显著差异。因此这项研究为当地人口的骨密度峰值及诊断标准提供了参考数据。

在另一项研究中，国内学者建立了一组适合中国成年人群的骨质疏松症发病率评估及参考数据库，涵盖了 2013 年之前发表的文献共 38 个城市 51 906 名女性及 88006 名男性。结果数据提示，女性腰椎骨密度峰值出现在 30 ~39 岁，为 1.088 g/CII12;而男性相对更早，在 20 - 29 岁即达到峰值 1.066 g/cm2。

根据小于 T 值 2.5 个标准差的骨质疏松症诊断，在女性中建议的切点为 0. 746 g/cm2，男性则为 0. 680 g/ cm2。因此，建立不同人群的骨密度峰值参考范围对骨质疏松症的及早诊断及评估具有重要临床意义。

二、骨折评估及风险预测

2013 召开的 ASBMR 年会上公布了一项关于系统性椎骨骨折评估研究的结果。该研究在 1 370 名 50 岁以上人群中比较了采用系统性椎骨骨折评估工具前、后通过新发非椎骨骨折预估脊椎骨折的发生率。

结果显示，依照评估工具要求，脊椎影像学检查率从 16. 5% 升高到 95. 4%，充分评估后 26.3% 的新发非椎骨骨折患者存在 1 项或多项新诊断的脊椎骨折，其中髋部骨折患者占 44. 6%，骨质疏松症患者占 33%，正常骨密度水平患者 21. 4%。

根据 Genant 椎骨折半定量分级标准，评估前 Genant 1 级 (椎体压缩 20% -25%)、2 级(椎体压缩 25% - 40%)及 3 级(椎体压缩 >40%)的脊椎骨折分别为 1.4%、0.5% 和 0.1%，评估后该比例分别显著上升到 11. 2%、12. 3% 及 2. 8%。

由此可见，通过全面的系统性椎体骨折评估，脊椎影像学检查率可升高 20 倍，脊椎骨折诊断增加 10 倍。因此，椎体骨折评估工具在骨折后患者中的应用可能有助于对需要进行治疗的脊椎骨折高风险人群进行准确定义。

此外，在大会上，针对骨折高危人群的 OLEFY 研究给出了一项关于 40 岁以上女性 10 年及 20 年以后骨折风险评估的报告。该研究在基线时纳入了 868 名平均年龄为 (59±10) 岁的女性，其中 78% 为绝经女性，通过 DXA 检测评估骨密度，以及四肢、脊椎的放射线检查以明确脆性骨折的发生。

在平均随访 19.7 年间，共有 245 名女性发生了脆性骨折。基线时不同检测部位的骨密度水平与骨折风险显著相关：在随访的最初 10 年，股骨颈、髋部、脊椎及前臂桡端的骨密度水平每下降一个标准差，相应的骨折风险分别增加 61%、69%、67% 和 79%;

而在整个近 20 年的随访中，股骨颈、髋部、脊椎及前臂桡端的骨密度水平每下降一个标准差，相应的骨折风险分别增加 49%、54%、47% 和 72%。由此可见，基线时骨密度水平的骨折风险预测能力并不会随着时间的推移而下降，因此骨密度是一项可靠的女性长期骨折风险预测因子。

三、骨骼与心血管系统

心血管疾病与骨质疏松症是老年人的常见病与多发病，在患者身上同时存在血管钙化和骨质疏松症这一发现提示了两者在发病机制中可能存在共同点。骨组织和血管组织在分子细胞水平上具有相同特点：骨髓中包含内皮细胞，前体成骨细胞、单核细胞来源的破骨细胞，而在动脉壁上也同样存在相似的细胞。

此外，骨和钙化的动脉都包含有骨桥素、骨形态形成蛋白、基质 Cla 蛋白、I 型胶原、骨连蛋白、骨钙素和基质小泡等物质。有证据显示骨质疏松症、心血管疾病及死亡率之间存在一定相关性。骨量丢失更被证明与心血管死亡率显著相关。

即便在无心血管疾病人群中，随访 5 年后仍能发现低水平骨密度是发展成为心血管疾病的主要因素之一，结果显示最低四分位数的骨密度人群罹患心血管疾病的风险较最高四分位数人群增加 3.5 倍，严重的骨量丢失也同样增加了心血管疾病风险最高达 2.9 倍。

LURIC 研究结果则显示 I 型胶原羧基端肽β特殊序列 (β-CTX) 和心血管高风险男性的死亡率呈现“U”型相关，在女性中同样证实了高浓度 3-CTX 和心血管高危风险女性的全因死亡率及心血管死亡率独立相关，而骨钙素浓度则与非心源性死亡率呈 J 型负相关。

关于骨密度降低与心血管疾病发病机制目前尚未完全阐明，可能与以下两点有关：

(1) 动脉粥样钙化斑块和钙化损伤区含有多种骨基质蛋白及成骨细胞标志物，钙化的动脉粥样硬化斑块中的矿物质羟基磷石灰同样存在于骨中，而骨中矿物质羟基磷石灰的起始聚集部位基质囊泡也可在动脉粥样硬化损伤中发现，从而推测血管钙化与动脉硬化之间存在某种内在联系。

(2) 某些特殊蛋白(如骨保护素和基质 gla 蛋白)基因缺失可增加冠脉钙化及骨质疏松症的风险。

四、骨骼与肥胖

近年来逐渐受人们关注的棕色脂肪对骨代谢具有一定影响。健康女性在受到寒冷刺激后能够较男性激活更多的棕色脂肪，且其含量与总骨密度和腰椎骨密度呈显著正相关，并作为总骨密度和脊椎骨密度的一项独立预测因子，提示棕色脂肪组织可能与骨密度的调节有关。

由于在骨髓这个独特的微环境中，脂肪与骨骼的细胞和间质血管并存，棕色脂肪组织的形成过程会生成一个缺氧的梯度，这给软骨细胞化和骨形成创造了条件。

因此对于含有更高活性棕色脂肪的个体而言，或许具有一个骨细胞化能力更强的骨髓微环境，从而导致更高的骨密度含量。上述结论在男性中未观察到，因此棕色脂肪对骨代谢是否具有实际的积极影响还需进一步更大样本的研究来证实。

五、体重对骨骼的影响

既往流行病学研究显示：升高的体重与骨量的增加相关，且减重后可引起不同程度的骨量丢失。体重主要由肌肉含量和脂肪组织组成，两者对于代谢的影响存在较大差别，因此需根据不同体重组成成分来分析对骨骼的影响。过多的脂肪组织不利于骨密度的维持。肥胖的同时，骨髓脂肪含量也相应增高，从而增加骨骼脆性。

最新一项韩国健康与营养调查结果发现过多的脂肪组织可增加 3. 69 倍骨质疏松症风险，而在体重指数 >25 kg/m2 人群中，甚至高达 5. 64 倍，与此同时瘦体重则显现出了对骨骼健康的保护作用。

虽然肥胖会增加骨质疏松症风险，但持续性的体重减轻同样存在骨骼畸形的风险，尤其是负重部位的骨量丢失。随着减肥手术的日益开展，其对肥胖并发症的获益逐渐为人们所认识，但手术患者面临着负重部位的骨质疏松症风险可能。

最新研究发现通过 Roux-en-Y 旁路术平均减重 28 kg 后甲状旁腺激素 (PTH) 水平会下降 23%，I 型胶原 C 端肽水平可增加 144%，髋部及股骨颈的面积骨密度分别下降 5.2% 和 4. 5%。通过高分辨率的外周定量计算机断层扫描 (HR-pQCT) 检测，皮质骨尤其是胫骨部位出现明显改变，皮质区面积(-2.7%)、厚度(-2.1%)及密度(-1. 7%)均出现不同程度减少。

经多元回归分析显示减重是髋部、股骨颈等处骨量丢失的预测因子。而只有升高的 PTH 能够预测胫骨部位的骨皮质衰减。因此减肥手术后髋部的骨量丢失反映了骨骼负重的解除，而皮质骨的骨量丢失则反映了继发性甲状旁腺功能亢进，这可能是减肥手术后骨量丢失的新机制。

六、炎症与骨骼的关系

近年来慢性炎症被发现对骨骼健康存在不利影响。越来越多的研究发现，作为全身炎症标志物之一的 C 反应蛋白与脆性骨折存在一定相关性，但目前关于 C 反应蛋白与 DXA 检测的骨密度水平的相关报道结论并不一致。

在 2013 年 JBMR 上披露的 SWAN 研究数据显示，股骨颈的骨骼强度相关综合指数与 C 反应蛋白水平呈负相关，意味着 C 反应蛋白水平的增高可增加骨折风险，但和骨密度水平不相关。

该数据来自 SWAN 研究，一项多中心、多民族，包括 1 872 个社区中育龄期和绝经早期女性的前瞻性队列研究。由 DXA 检测得到的股骨颈宽度、股骨颈轴长、股骨颈部的骨密度以及体格大小计算得出骨强度相关指数并分析其与 C 反应蛋白水平的相关性。

具体计算方法是：抗压强度 = 骨密度×股骨颈宽度/体重，弯曲强度 = 骨密度×股骨颈宽度 2/(股骨颈轴长×体重)，冲击强度 = 骨密度×股骨颈宽度×股骨颈轴长/(身高×体重)。

在 9 年的随访期间，共有 194 名女性发生骨折 (10. 4%)，在校正年龄、性别、人种、糖尿病、体重指数、烟酒史、运动、药物及既往骨折史等因素后发现 C 反应蛋白水平与骨强度系数负相关，但和股骨颈或腰椎骨密度水平不相关。

经 COX 风险比例分析发现，只有在 C 反应蛋白≥3 mg/L 时，骨折风险随 C 反应蛋白水平线性增加，但未提示与骨密度水平的相关性。该研究第一次证实了在低骨强度情况下存在慢性炎症，并明确了由于炎症导致骨强度降低从而导致骨折发生在整个炎症 - 骨折关系中的权重大小。

而且该研究中纳入的绝经早期女性尚未经历显著的雌激素水平下降，因此更能说明炎症在骨强度评估中起的重要性。

七、骨骼与胰岛素样生长因子 (IGF) 及其结合球蛋白 (IGFBP)

成骨细胞是骨骼发育、生长和重建的主要执行细胞，它能向周围分泌胶原蛋白和其他基质蛋白，并有促进基质钙化的功能，IGF-1 作为成骨细胞中含量最为丰富的生长因子之一，通过自分泌及旁分泌的形式调节成骨细胞功能，对骨代谢起到重要作用。

但目前关于 IGF-1 与骨转换标志物的关系仍存在争议。有研究发现 ICF-I 与骨形成标志物 I 型原胶原氨基端前肽 (PINP)、β-CTX 在小于 55 岁男性及绝经前女性中呈现正相关，但老年人群未发现任何关联，提示中青年人群中 IGF-I 对骨代谢的作用可能强于老年人群。

IGFBP-2 在循环中结合 IGF-1 从而抑制其生理作用，降低骨转换的发生。在正常女性中 IGFBP-2 水平与寒冷刺激后激活的棕色脂肪含量及髋部骨密度水平呈现负相关，且被证实是棕色脂肪、骨密度负向调节因子，其作用独立于 ICF-1。因此这可能是 IGFBP-2 参与棕色脂肪介导的成骨作用的一项证据。

八、骨生理信号通路及基因位点

Notch 是进化上十分保守的信号通路，参与细胞增殖、分化的调节，在骨形成及骨折预后中起到重要作用。它通过一个二级蛋白水解释放 Notch 胞内结构域并转移到细胞核内，与免疫球蛋白 kj 区的重组信号结合蛋白 (RBPjk) 及 Mastermind 样蛋白 (MAML) 结合而发挥作用。其中，MAML 作为结构支架来招募其他共活化剂以启动经典 Notch 靶基因家族中 Hes 和 Hey 的转录。

一项在时间控制诱导的转基因小鼠模型 (Mxl-Cre;dnMAMLf/-) 中展开的研究发现：Notch 信号通路的抑制会延长骨痂中炎症因子的表达以及中性粒细胞炎症，同时降低骨折 10 d 后骨痂中软骨成分的比例。虽然并不影响骨折 10 d 后的早期骨形成，但会显著改变 20 d 后骨的骨成熟和重建：骨体积分数增加，骨小梁增厚但连接密度下降。

抑制 Notch 信号通路导致整体成骨细胞降低，这意味着新骨中更多的是骨细胞而不是成骨细胞。以上结果提示 Notch 信号通路对骨折预后的影响分为对不同细胞的直接作用以及骨折预后级联反应时临时的上游信号引发的间接作用。

该研究证实了在骨折预后期间还是需要时间级联的 Notch 信号，因此作者认为一味的抑制该信号通路可能并不是促进骨骼再生的理想治疗方案。

2012 年发表的一篇欧洲人群的全基因组 meta 分析揭露了 56 个骨密度相关基因位点。随后一项在 2 670 例中国南方人群中展开的基因分析研究成功重复出了其中 27 个位点，提示了中国及欧洲人群存在相同的骨质疏松易感基因。

此外还发现 MARK3 与血浆 AIP 水平之间存在明显的相互作用，当存在高水平血浆 ALP 情况下 MARK3 rs11623869 位点对骨密度的影响将会更显著，说明血浆 ALP 水平能够修饰 MARK3 对骨密度的影响。

九、抗骨质疏松／预防骨折治疗

Nakano 等发表了一项特立帕肽注射 (56.5 mg qw) 治疗的抗骨质疏松的疗效性报告。该随机双盲安慰剂对照研究于 542 例日本骨质疏松症患者中展开(65-95 岁)。结果发现相较于对照组，治疗组的椎体骨折发生率显著降低(2. 7% 对 13. 2%，RRO.20)。

在 75 岁以下患者 RR 为 0.06，75 岁以上患者的 RR 为 0. 32。除此之外在既往已有 1 次或 2 次以上椎体骨折患者中，也能不同程度降低再次骨折的风险(RR 分别为 0. 08 和 0.29，均 P<0. 01)，对于椎体 3 级骨折者 RR 为 0. 26。由此可见每周 1 次特立帕肽注射可显著降低不同人群的椎体骨折风险，达到骨折预防的作用。

由于先前在大鼠毒理学研究中发现终生注射特立帕肽可造成剂量依赖性的骨肉瘤发生率增加。但在成人应用中，骨肉瘤的发生率为 2.7 例·百万人 -1·年 -1。而美国第三次肿瘤登记注册的 26 810 例特立帕肽使用患者中，从 2009 年 1 月 1 日至 2012 年 12 月共发生 1641 例骨肉瘤病例。因此通过对前 3 年的数据评估，目前显示该药物与骨肉瘤无显著关联。

早在 2003 年新英格兰杂志发表了 2 篇研究，关于抗重吸收药物与 PTH 联合治疗会削弱 PTH 对骨密度及重建标志物的积极作用主要是因为 PTH 的合成代谢作用很大程度上是基于重塑 (remodeling) 而非构建(modeling)。因此双膦酸盐抑制重构会削弱 PTH 的疗效。研究者认为这样的联合治疗可能在降低骨折率方面无效或不及单药治疗。

但之后很多研究并没有观察到类似结果，因此该观点受到挑战和质疑。有研究比较了从雷洛昔芬或阿屈膦酸盐治疗 12 个月转换为单独特立帕肽注射治疗或特立帕肽联合雷洛昔芬或阿屈膦酸盐治疗 18 个月后的皮质骨含量及厚度，结果发现联合治疗的皮质骨含量较单药治疗更为显著的改善，而皮质骨厚度无差异。由此可见联合治疗的疗效并不劣于单药治疗，相关研究还需进一步展开。

可以相信在过去 1 年有关骨质疏松症及钙磷代谢相关疾病领域进展广泛而深入。本文重点关注了中国地区新的骨质疏松症流行病学数据，骨折评估及风险预测，骨骼与心血管疾病风险，肥胖、体重及慢性炎症对骨代谢的影响，骨骼与 IGF 及其结合球蛋白，Notch 信号通路的抑制对成骨细胞的影响以及合成代谢治疗等方面的相关进展。

本文内容难以涵盖全部，仅反映某些方面的进展，望通过对上述进展的讨论，以期抛砖引玉，为今后的研究工作提供参考与思路。

来源：《中华内分泌代谢杂志》2014年8月第30卷第8期