2016年7月22日Science期刊精华

本周又有一期新的Science期刊（2016年7月22日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1. Science：忘记PD-L1吧，阻断Cdk5也能促进抗肿瘤免疫反应

Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aae0477

在一项新的研究中，来自美国凯斯西储大学医学院的研究人员研究了一种被称作周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）的关卡蛋白，它也是一种在神经细胞和肿瘤细胞发展中起着至关重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。他们特地研究Cdk5在成神经管细胞瘤（medulloblastoma）---一种常见的生长迅速的儿童脑瘤---发展中的作用。他们发现这种关卡蛋白允许某些脑瘤细胞（如成神经管细胞瘤）躲避免疫系统检测。相关研究结果发表在2016年7月22日那期Science期刊上，论文标题为“Cdk5 disruption attenuates tumor PD-L1 expression and promotes antitumor immunity”。论文通信作者为凯斯西储大学医学院儿科学、病理学与生物医学工程副教授Alex Huang博士和儿科学助理教授Agnes Petrosiute博士。

Huang博士解释道，研究人员之所以研究Cdk5，是因为“它大量地表达，而且较高水平的Cdk5与黑色素癌、脑癌、乳腺癌和肺癌患者更差的临床预后相关联。”

当研究人员阻断肿瘤细胞内部的Cdk5并将它们注射回小鼠体内后，一半以上的小鼠存活下来。而在接受仍然含有Cdk5的肿瘤注射的小鼠当中，几乎全部都死亡了。这提示着Cdk5在调节小鼠免疫系统对肿瘤作出的反应中发挥着至关重要的作用。通过系统性地剔除这些小鼠体内的一部分白细胞，研究人员能够鉴定出CD4+ T细胞是负责清除缺乏Cdk5的肿瘤细胞和让小鼠远离肿瘤的主要免疫细胞。

研究人员发现肿瘤细胞表面上的PD-L1表达与Cdk5表达相关联。他们测试了几种缺乏Cdk5的肿瘤细胞，结果发现它们不能够在它们自己的表面上强劲地产生PD-L1作为对免疫信号分子作出的反应。在缺乏Cdk5或PD-L1时，这些肿瘤细胞更容易被免疫系统检测到。他们通过直接破坏肿瘤细胞中的PD-L1基因来证实这一点。在大多数小鼠中，缺乏PD-L1的肿瘤细胞不能够发展为致命性的肿瘤。这些发现清晰地证实Cdk5在调节肿瘤产生PD-L1的能力中发挥着关键性的作用。

Cdk5在促进PD-L1表达中所起的关键性作用似乎是高度特异性的。其他针对免疫信号分子做出反应的蛋白并不受肿瘤细胞中的Cdk5缺乏的影响。

除了触发Cdk5在免肿瘤细胞表面上表达（和最终促发PD-L1表达）之外，疫信号分子具有很多功能。研究人员利用几种技术梳理出将免疫信号分子与这些肿瘤蛋白连接在一起的信号通路。他们鉴定出22种蛋白不同程度地受到肿瘤细胞中Cdk5缺乏的影响，其中蛋白IRF2BP2受到最大影响。这些蛋白可能潜在地作为未来的抗肿瘤药物的治疗靶标。

2. Science：在活细胞中构建出基于重组酶的状态机器

Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aad8559

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院（MIT）等机构的研究人员朝着设计出复杂得多的回路迈进了一步，对细胞进行编程，让它们记住一系列的事件并对这些事件作出反应。相关研究结果发表在2016年7月22日那期Science期刊上，论文标题“Synthetic recombinase-based state machines in living cells”。论文通信作者为麻省理工学院电子工程、计算机科学和生物工程系副教授Timothy Lu博士。

在这项新的研究中，研究人员编码的状态机器回路依赖于所谓的重组酶（recombinase）。当遭受细胞内的特定输入信号（例如化学信号）激活时，重组酶会根据被称作为识别位点的两个DNA靶序列的方向删除或颠倒一段特殊的DNA。这两个识别位点之间的DNA序列可能包含对不同输入信号作出反应的其他重组酶的识别位点。如果随后第二或第三个重组酶也被激活的话，翻转或删除这些位点会改变DNA序列上将要发生的事件。因此，对这段DNA序列进行测序可以确定一个细胞的历史。

在这项新的研究中，研究人员编码的状态机器回路依赖于所谓的重组酶（recombinase）。当遭受细胞内的特定输入信号（例如化学信号）激活时，重组酶会根据被称作为识别位点的两个DNA靶序列的方向删除或颠倒一段特殊的DNA。这两个识别位点之间的DNA序列可能包含对不同输入信号作出反应的其他重组酶的识别位点。如果随后第二或第三个重组酶也被激活的话，翻转或删除这些位点会改变DNA序列上将要发生的事件。因此，对这段DNA序列进行测序可以确定一个细胞的历史。

3. Science：阴道微生物组影响HIV感染风险

Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.353.6297.331

南非青少年女性有异常高的HIV感染率，而且多年来，科学家们猜测可能存在生物学因子让她们特别容易感染上HIV。

2016年在南非德班市举行的世界艾滋病大会（International AIDS Conference）上发布的新研究提出一种可能的罪魁祸首：二路普雷沃尔菌（Prevotella bivia），即一种在阴道中发现的导致炎症的细菌。仔细地研究阴道微生物组发现第二种细菌---加德纳菌（Gardnerella）---可能有助解释为何含有抗HIV药物替诺福韦的杀微生物凝胶不能够保护在临床试验中使用这种凝胶的未感染女性。在试管实验中，加德纳菌“吞食”替诺福韦，快速地降低这种药的含量。

4. Science：三氯生危害人的微生物组吗？

Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aag2698

抗菌肥皂最初仅在医院中使用，但是自从上个世纪九十年代以来，它们已扩大到日常使用中。如今，抗菌剂在很多肥皂、擦拭巾、洗手液、砧板、清洁剂、化妆品、牙膏以及玩具和塑料中发现到。作为最为常见的抗菌剂之一，三氯生（triclosan），学名“二氯苯氧氯酚”，在大约75%的抗菌肥皂中发现到。2008年，在美国，大约75%的人尿液样品中检测到这种物质的存在。令人忧虑的是，三氯生的使用导致抗生素耐药性产生，而且可能负面地影响人们的健康。在欧盟和美国的明尼苏达州，部分禁止了三氯生使用。然而，最近针对三氯生对人们肠道微生物组的影响的一些研究给出前后矛盾的结果。

5. Science：准确设计出大分子量的二十面体双组分蛋白复合体

Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf8818

形成病毒衣壳等笼形结构的对称性大分子结构给蛋白工程提供灵感。

在一项新的研究中，Jacob Bale等人将二聚体、三聚体或五聚体的结构单元两两组合设计出120个亚基的具有三种不同二十面体结构的双组分蛋白复合体。这些类似病毒衣壳的纳米结构足够大，可以容纳核酸或其他的蛋白，而且因为它们只有两个组分，所以药物和疫苗等运载物的组装就能够以一种受控的方式进行。

6. Science：揭示记忆在大脑中如何关联

Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf0594

记忆痕迹（engram）是大脑组织存储单个记忆所产生的变化。神经科学家们能够对它们进行定位，并且操纵它们，但是在此之前，人们对多种记忆痕迹如何相互作用从而影响记忆知之甚少。

在一项新的研究中，Asim Rashid等人研究了在一种被称作外侧杏仁核的大脑区域中，神经元集合如何相互作用。如果两种令人惊恐的事件在6小时内发生，那么相同的神经元集合被用来表达对这两种事件的恐惧记忆。然而，如果这两种事件发生的时间分隔24小时，那么截然不同的记忆痕迹形成了。

7. Science综述：评论逆转HIV-1潜伏和清除HIV-1

Science, 22 Jul 2016, doi: 10.1126/science.aaf6517

对治愈HIV-1感染的研究需要全球公共卫生在预防和治疗上共同努力。一种根除HIV的主要方法可能需要将抗逆转录病毒抑制、与促进静止期HIV-1基因组的病毒抗原表达的靶向疗法和清除潜伏性HIV-1感染的免疫疗法结合在一起。这些策略旨在根除HIV-1病毒。对这些逆转HIV-1潜伏和清除HIV-1感染的策略组合进行测试已经启动，但是其他的阻止HIV根除的障碍可能会出现。不过，人们也有理由乐观：长期有效的抗逆转录病毒疗法和HIV预防策略取得的进展将推动HIV治愈研究；协同开展这些研究将会显著地降低HIV流行病对社会的影响。

8. Science：史上首次！揭示为何父本线粒体在受精后不会遗传给后代

Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf4777; doi:10.1126/science.aah4131

在几乎所有动物的繁殖期间，只有母本线粒体DNA传递给后代，而父本线粒体DNA在它发挥影响之前就在受精卵中被选择性地摧毁了。这个过程背后的精确机制一直是不清楚的。谈及线粒体遗传时，为何母体基因是以牺牲父本基因的代价来发挥统治力呢？

在一项新的研究中，来自中国、美国和日本的研究人员针对这个长期存在生物学秘密，描述了他们在卵子被受精后立即对父本线粒体DNA进行密切监控，研究了它为何随后被摧毁。他们发现精子线粒体DNA在进入胚胎中后，在自噬体（autophagosome）开始接触和切割它之前，就已开始自我摧毁。相关研究结果于2016年6月23日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Mitochondrial endonuclease G mediates breakdown of paternal mitochondria upon fertilization”。论文通信作者为来自中国香港中文大学的Byung-Ho Kang和来自美国科罗拉多大学博尔德分校的Ding Xue。

在这项新的研究中，研究人员利用电子显微镜观察一种经常用于基因组学研究的多细胞蠕虫：秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）。他们发现线虫雄性精子在让雌性卵子受精后不久就开启它自身的线粒体DNA“自杀”，而且是在细胞质中的自噬体降解这种DNA之前开启的，其中细胞质中的自噬体似乎作为一种额外的控制手段，确保雄性精子线粒体DNA不会变成受精后的胚胎基因组的一部分。

通过更加深入的研究，他们发现雄性精子线粒体（即父本线粒体）表达一种被称作CPS-6的核酸内切酶G，这种核酸内切酶G摧毁它自身的线粒体DNA。他们也发现这种酶也降解保护这些父本线粒体的内膜，因而破坏它们的内膜完整性，并导致父本线粒体DNA自我降解。

作为这项研究的一部分，研究人员改变一些线虫父本线粒体的基因组，从而阻止它表达CPS-6。他们发现父本线粒体DNA在受精后的胚胎发育过程中持续存在更长时间，这随后导致胚胎死亡。 Xue说，“这些结果提示着父本线粒体持续存在在进化上是不利的。

9. Science：人和野生动物互惠关系的甜蜜实例

Science, 22 Jul 2016, doi: 10.1126/science.aaf4885; doi:10.1126/science.353.6297.335

在一则《政策论坛》中，莫桑比克的蜂蜜采集者会呼唤鸟类，并希望他们长羽毛的伙伴能引领他们到有蜂蜜的地方，一项新的研究证实，这些鸟真的能识别这些特别的呼唤并对呼唤作出回应。这些结果揭示了鸟类如何做到将特定的含义与人类要求合作的呼唤声联系起来，这代表了人类和野生动物间罕见的互利共生案例。

黑喉响蜜鴷（Indicator indicator）是一种鸟，它以为人类做蜂蜜向导而著称——它们会在树间飞来飞去，指示蜂巢在树上的隐藏之处。这种鸟不能依靠自己的力量破开蜂巢，从而享用到其内的蜂蜡，但当人类收获蜂巢并获得蜂蜜时，人会将蜂蜡留下，蜂蜡对黑喉响蜜鴷来说是一种美味佳肴。在莫桑比克，Yao部落的人会用一种独特的叫声引来黑喉响蜜鴷为其做蜂蜜向导，他们会发出响亮的颤音，紧接着是哼声（请听音频）。

Claire Spottiswoode和同事采访了20位会发出该叫声的Yao人，他们都说是从他们的父辈那里学会这种叫声的，它是吸引蜂蜜向导的最好方式。为了证实这种互惠关系的效用以及该叫声本身的效果，研究人员跟随在这些蜂蜜采集者的后面。他们发现，75%的有鸟类向导的寻找蜂蜜的活动会让人类至少成功地发现一个蜂巢。再者，为了测试这些蜂蜜向导是否将特定意义（即合作能得到更高回报）与特别叫声进行关联，他们对这种叫声和2种"对照"声音做了录音。

最后，一位本文的作者和2名当地的蜂蜜采集者在15分钟的间隔期中一边走一边每7秒钟回放这3种提示声音中的一种。当采集蜂蜜者向鸟儿们发出蜂蜜向导的呼唤时，这种叫声会带来54%的发现蜂巢的机率，而每种对照叫声只会有17%的机率——呼唤蜂蜜向导的声音带来了比其它声音高出三倍的找到蜂巢的机会。

10. Science：有益菌与其人科宿主一同演化

Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf3951; doi:10.1126/science.aag2788

一项新的研究提示，现代人和猿类并非简单地从环境中得到其肠道细菌，这些细菌在人科动物体内与宿主共同演化了数百万年之久，它们帮助塑造了我们的免疫系统。这些结果为了解我们与我们体内微生物间组成独特共生关系的演化过程研究做好了准备。生活在我们肠道内的细菌是如何到达肠道的仍然不为人知。科学家们尤其不清楚在影响肠道微生物组成中共生现象起着什么作用。

为了对这一问题提供更多线索，Andrew Moeller等人在此研发了一种旨在比较粪便样本中快速演化细菌基因序列的方法，他们将这种方法应用于坦桑尼亚的黑猩猩、刚果民主共和国的倭黑猩猩、喀麦隆的大猩猩以及美国人的样本。这让他们能比较数个细菌世系的族谱，并最终发现，它们与其宿主的演化模式密切吻合。

更重要的是，研究人员发现，某个宿主独特的细菌种类很少会转移到其它宿主体内。这表明，细菌以独特方式随着宿主演化，生活在当今人类体内的肠道细菌是祖先细菌共生体的后代。

11. Science：水模型中的一个缺失环节

Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf7891

一项新的研究表明，一个在地球系统模型中大体被忽略的过程可能比科学家们过去认为的更能影响大规模的土壤蒸发和植物蒸腾，这有助于量化全球的水循环。这些结果为目前无法确认复杂水循环相互作用的方法提供了线索。

蒸发蒸腾量（ET）是土壤蒸发（E）和植物蒸腾（T）的总和，它代表了地球水循环的一个关键部分。然而，因为T取决于植物的过程，而E依赖于浅表土壤的湿度，因此这两种过程对物理驱动因子会做出不同反应。

最近，科学家们就T和E如何受到各种变量（包括一个在现有水模型中未被掌握的变量）的独特影响进行了辩论：通过地表下的水向河流或其它排放水体的运动（也被称作横向地下水流动）。

Reed Maxwell和Laura Condon在此利用了一个将地下水和地表水流动偶联来模拟具有和没有横向地下水流动时的水通量模型，研究涵盖了北美大陆大河流域中的大部分。在一年中，科研人员每小时会运行一次他们的模型模拟。他们的模拟揭示，横向地下水为蒸腾提供了一个独特的关键性额外水源。实际上，在某些情况中，它引起的蒸腾比土壤蒸发要多30倍以上。研究人员提出，能接触较深层水的植物令它们能在浅层土壤干燥时从深部汲水。这项研究的结果强调了在地球系统模型中纳入横向地下水（尤其是当地下水位变化变得更常见时）的重要性。

12. Science：抵抗拉丁美洲发生的寨卡病毒流行病

Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aag0219

随着寨卡病毒（Zika virus）感染与小头畸形和其他严重的先天性畸形存在因果关联的证据不断增加，2016年2月，世界卫生组织（WHO）宣布拉丁美洲寨卡病毒流行病是引起国际关注的公共卫生突发事件。这种扩散的速度让有效的公共卫生反应充满挑战。立即采取的应对措施包括传病媒介控制和建议一些国家推迟女性怀孕，随后2016年6月，WHO将提出的一种建议推广到所有受到影响的国家。这些措施有好处，但是也可能只有有限的效果，而且还可能相互抵消。还需要更充分地理解寨卡病毒流行病动态变化和驱动因素来评估这些措施的更长期风险以便优选选择所需的干预措施。