T790M突变检测，实现EGFR TKI耐药患者的精准治疗
2017-08-09 佚名 肿瘤资讯
表皮生长因子受体（EGFR）突变是晚期非小细胞肺癌最重要的驱动基因之一。既往，已经有10项临床研究验证，EGFR TKI单药治疗是EGFR突变型晚期NSCLC患者的治疗首选。但非常遗憾的是，几乎所有接受EGFR TKI治疗的患者最终都将出现耐药。研究发现，EGFR第 20号外显子发生错义突变（即T790M突变）是主要的耐药机制，约占耐药患者的50%~62%。在克服耐药的探索中，开发出了一系列的三代
表皮生长因子受体（EGFR）突变是晚期非小细胞肺癌最重要的驱动基因之一。既往，已经有10项临床研究验证，EGFR TKI单药治疗是EGFR突变型晚期NSCLC患者的治疗首选。但非常遗憾的是，几乎所有接受EGFR TKI治疗的患者最终都将出现耐药。研究发现，EGFR第 20号外显子发生错义突变（即T790M突变）是主要的耐药机制，约占耐药患者的50%~62%。在克服耐药的探索中，开发出了一系列的三代EGFR-TKI，然而，最终只有奥希替尼拔得头筹，获批上市，这与其独特的药理学特征是密切相关的。奥希替尼可以高选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，对野生型EGFR和IR／IGFR的亲和力很低。在AURA系列研究中，奥希替尼用于T790M耐药突变的患者表现出高效、低毒、对中枢神经系统转移有效的特征，成为T790M耐药突变的NSCLC患者治疗的“新高度、新标杆”。其中，AURA3研究深刻改变了临床实践，相比于化疗，奥希替尼组显着更优，中位 PFS达10.1个月。基于奥希替尼在中国人群的单臂II期临床研究AURA17的结果，2017年3月泰瑞沙（奥希替尼）获得中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）审批在中国上市。开创了EGFR TKI耐药后T790M突变阳性患者的精准治疗新时代。随着泰瑞沙的上市，如何敏感、准确地检测T790M突变成为临床关注的热点。本文，我们将梳理既往的研究数据，从EGFR TKI治疗前后T790M的突变率对比和EGFR T790M突变阳性和阴性患者接受三代EGFR TKI治疗疗效的对比两个方面，系统性解读为什么所有EGFR-TKI进展的患者都需要进行T790M突变检测？
（一）EGFR TKI治疗前后T790M的突变率比较
中西方人群，EGFR突变率有别。东亚NSCLC患者中，EGFR突变率为30-40%，而高加索NSCLC患者中，EGFR突变率仅为5-13%，因此，对于东亚人群，进行EGFR的突变检测尤为重要。既往的文献报道显示，对于未接受过EGFR TKI治疗的EGFR突变患者，T790M突变率低于5%，而一代EGFR TKIs耐药的患者，T790M突变率高达50%~62%。下表1和表2分别总结了晚期NSCLC患者EGFR TKI治疗前后，血浆和组织检测T790M突变的发生率。在晚期NSCLC患者中，EGFR TKI治疗前，T790M的突变率大多数的研究报道的T790M突变率<5%，仅3项研究报道，EGFR TKI治疗前有50%的患者检测到T790M突变。这3项研究中，其中1项研究的样本量较小，另两项研究均采用敏感度较高的检测方法，可以检测到非常低丰度的突变（分别为数字PCR和集落杂交法），这些可能与检测到较高的T790M突变率有关。在Xin Ye等人的报道中，使用36对EGFR TKI治疗前的配对的FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）肿瘤样本和冻存新鲜样本采用灵敏度为0.1%的ME-PCR方法进行T790M检测，发现在FFPE样本中T790M阳性率为41.7%（15/36），但配对的新鲜样本中T790M阳性率仅为2.8%，提示FFPE样本中用超高敏感方法检测到的T790M突变可能会是福尔马林固定带来的假阳性。
在EGFR TKI治疗进展后的患者中，T790M的突变率大多数的研究显示，大约为50%~62%。少数研究中，耐药患者T790M的突变率较低，可能与检测方法的敏感性（直接测序法）和耐药组织标本的异质性有关。耐药后T790M突变与否，与患者接受一线或二线TKI治疗的疗效持续时间直接相关。如下表1和2所示，不同研究中，采用不同的标本检测（组织或血浆标本），T790M的突变率亦存在差异。
其中，有几项研究是来自中国人群的数据，这些研究分别采用了不同的检测平台，研究入组的样本量也不同。目前仍然缺乏中国人群大样本的研究。值得期待的是， CSCO ASTRIS（该研究是一项由阿斯利康全球发起的开放性、多国、多中心的真实世界治疗研究）中心实验室检测T790M突变率的研究数据将会发表，这是第一个中国人群的大样本研究。
表1. 采用组织标本检测EGFR TKI治疗前后T790M的突变率
表2. 采用血浆标本检测EGFR TKI治疗前后T790M的突变率
（二）EGFR T790M突变阳性和阴性患者接受三代EGFR TKI治疗的疗效
既往的研究，还报道了EGFR T790M突变阳性和阴性患者，接受三代EGFR TKI治疗的疗效，总结见下表。对于T790M阳性患者，接受三代EGFR TKI治疗的ORR为60-70%，中位PFS为9.6-10.1个月。而在组织检测T790M阴性的患者中，三代EGFR TKI治疗的ORR为20%左右，而血浆检测T790M阴性的患者，奥希替尼的ORR为46%，这可能于血浆检测存在假阴性的情况有关。因此，对于EGFR TKI耐药的患者，应该进行T790M突变检测，寻找真正能从三代EGFR TKI治疗中获益的人群，真正实现耐药后的精准治疗。
表3. EGFR T790M突变阳性和阴性患者接受三代EGFR TKI治疗的疗效
表注：ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期；PRR，部分缓解率；SD，疾病稳定；PD，疾病进展；DoR，疗效持续时间；NR，未报道。
总结
T790M突变是EGFR TKI最主要的耐药机制，约占耐药人群的50%~62%。随着泰瑞沙在中国的上市，克服T790M突变导致的耐药成为可能。对于耐药后的患者，T790M阳性患者接受三代EGFR TKI治疗的疗效显着优于T790M阴性的患者。因此，鼓励对所有耐药患者进行T790M突变检测，真正实现耐药后精准治疗。
作者：佚名
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