一文搞定Meta分析
2018-04-09 蒋家翔 卷心日记
信息爆炸的时代，对数据的二次加工显得尤为重要。在临床科研中，meta分析则是最符合当今时代节奏的。本文通过解读一篇文章，来给大家介绍下如何才能做一篇高质量的meta分析。原文如下：Bischoff-Ferrari， HA et.al “Effect of vitamin D on falls： a meta-analysis”.JAMA (2004).Meta分析总体可分为三个阶段：选题和立题
原文如下：
Bischoff-Ferrari， HA et.al “Effect of vitamin D on falls： a meta-analysis”.JAMA (2004).
Meta分析总体可分为三个阶段：选题和立题阶段、施行阶段、分析结果和报告阶段。
第一阶段：选题和立题
第一步：确定评价问题的创新性和必要性
（务必搜索已发表或正在进行的系统评价，以避免重复工作）
搜索常用的数据库，包括：Medline、EMBASE等；
Cochrane 数据库整合了Cochrane Database of Systematic Reviews，Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE)，Health Technology Assessment Database。
在例文中，作者阐述了做这篇meta的原因如下：
1）老年人中跌倒频发，后果严重；
2）维生素D可能有效，但是之前的各RCT结果不明确；
3）之前没有做过系统评价。
如何衡量meta分析文章的质量呢？可以从以下几个角度入手：
1. 所评价的问题是否明确，比如研究人群、干预（暴露因素）、比较组、结果和研究设计（PICOS）？
2. 搜索战略是否合适？有没有任何语言限制、发布状态限制、或出版日期限制？
3. 在试验选择中是否采取了预防性措施以尽量减少偏差和错误？
4. 评估标准是否适当？
5. 在数据提取过程中是否采取了预防性措施减少偏差和错误？
6. 所选试验是否有足够的细节？
7. 数据整合方法是否恰当？各文献间差异性是否评估？
8. 作者的结论和结果是否匹配？
9. 这个评价是否是最新的？
只有知己知彼，才能创作出高质量的meta分析的文章。
第二步：制定评价方案
先确定方法。这对降低偏倚风险非常重要（比如：不能通过结果挑选文献等）。
在进行meta分析过程中，常规需要经历以下步骤，且每一步都要有明确的方法：
－锁定评价问题
－纳入/排除标准
－文献检索策略
－对检索到的研究进行选择
－数据提取
－质量评估
－数据整合
－计划传播
锁定评价问题已经在第一点中提及，接下去会对每一步进行分析，考虑到步骤间的交叉，所以在顺序和分点上有所改变。小编也推荐参看LinkLab 2015年11月20日的文章“在这里，学会最全的PICOS原则”。
例文根据PICOS原则，可以归纳如下：
1. 所探究的问题是：维生素D是否可以阻止老年人跌倒？
2. 研究人群：老年人；
3. 干预／暴露因素：维生素D；
4. 结果：摔倒在地；
5. 研究设计：仅包括之前发表的各RCT。
第二阶段：施行阶段
N
第一步：文献检索
在制定文献检索策略时，总体的要求就是查全和查准。
需要考虑如下几个方面：
1. 圈定搜索数据库（外文有：MEDLINE、the Cochrane library、医学文摘、TOXLINE、OVID、EMBASE、ISI Web of Science、EBSCO等；国内有：维普全文VIP、CNKI、万方数据库）
2. 确定语言类型：包括所有英语和非英语的文献；
3. 明确需要包含的研究类型：仅包含RCT，还是病例对照试验，队列研究等。
4. 明确暴露因素/治疗方法
5. 筛选关键词：这将直接影响文献检索的准确性和敏感性，也关系到指定检索策略。
- 关键词需要根据研究问题本身来确定；
- 对于每一个关键词尽量包含所有可能的表述形式；
- 可以尝试几种关键词组合以搜最合适的文献。
6. 检索获取摘要和全文：其中联系专家是一种很好的方式，不仅可以获取全文，甚至可以询问文献中的细节帮助后续使用文献。建议搜索文献引用名单，可以增加文献搜索的全面性。
在例文中，作者搜索了所有英语和非英语的文章，包括：Medline、Cochrane对照试验注册、Embase、专家、搜索文献引用名单、在美国骨骼和矿物质研究协会中的摘要。在搜索的过程中，主要使用的医学关键词包括“vitamin D” OR “vitD”， “falls” OR “accidental falls”、“human”等。
第二步：根据纳入/排除标准完成文献选择
总体来说，首先在计划书中需要描述纳入/排除标准，且这些标准不应该是看了搜索的文献后制定的，而是应从评价问题出发直接得出。
在文献筛选过程中，首先，需要由两位研究者独立通过对文献的题目和摘要进行初筛，初筛后的文献通过阅读全文进行二次筛选，然后交叉核对筛选结果，如果有分歧则通过共同讨论决定是否纳入，必要时可有第三位研究者协助解决。如果文中信息不全或信息不清楚，与原始研究作者联系获取信息。在筛选过程中，需要记录你每个步骤的选择和排除原因。至于被排除的文章，则需要在灵敏度分析中进行分析。
如例文，在这个文献中，已提前确定了纳入和排除标准，包括：仅包含RCT研究，参加人群平均年龄≥60岁，排除酗酒人群、健康不稳定人群等，而所排除的研究在灵敏度分析中进行了分析。
下面的这个流程表描述了整个meta分析纳入和排除的过程，这个流程表在meta分析中一般都是必要的。
第三步：资料选择和提取
资料提取是从符合纳入要求的文献中摘录用于系统评价的数据信息，所提取信息必须是可靠、有效、无偏的。
总体来说，在进行数据提取时必须使用数据提取表对每个研究进行数据提取，时刻记住所评价的问题以及以后的分析。有时可能需要主观决定提取的信息，所以必须由2人独立进行，核查过程中遇到不同之处应该通过讨论解决。对于无法获取必要信息的文献，则应予以排除。
从提取的数据角度，需要提取相关研究的特点、结果和质量数据。
下表给出了常需要提取的一些数据类型，非常适合各位看官收藏下来在需要时进行查看。
一般信息
文献研究特点
进行数据提取的研究员
数据提取日期
文献识别特点
- 各文献特有编号
- 第一作者
- 文章标题
- 引用
- 出版物类型、名称、发表年限
- 国家
- 资金来源
宗旨/目标
研究设计
纳入和排除标准
分组数
样本量
招募过程（如：随机方法、盲法）
随机干预的单位（如：个人还是
一组人，或者左右眼）
研究场所
研究对象的基本特点
干预措施／暴露因素
研究对象在研究开始的特点，
包括：年龄、性别、种族、社会
经济状况、疾病特点、并发症、
诊断标准、疾病分期、病例来源
等；
各对比组的研究对象数量或平均
特点（记录下是入组人数还是可
行人数或者随机人数）
干预措施进行的环境
对干预／暴露因素／或者对照组
的描述（如：剂量、应用方法、
干预时间、执行者、干预方法、
理论依据等）
对co-intervention/co-exposure
的描述
健康结局或结果（outcomes）
分析或评估单位
所用统计方法
对每一个提前确定要研究的结果
o 是否在文中有报道
o 研究中对该结果的定义
o 对该结果的测量工具和方法
o 随访的时长以及测量
对于所有干预／暴露组以及对照组
o 每组开始参加者人数（enrolled）
o 每组在分析中包括的参加者
o 每组退出者，排除，lost to FU 人数
o 总结结果数据
> 二分法：时间和／或参加者人数
> 连续：平均值和SD
在研究中所用方法（如：intention to treat， per protocol）
研究方法结果（如：odds ratio，risk ratio， confidential interval， p-value，mean difference，CI）
如果计划做亚组分析，则需要对每一组都提取以上信息
其他结果及任何与结果相关的详细信息
花费
使用的资源
不良反应事件
在最后加入“备注”一栏，可以用于输入不能填入其他栏的信息
拿例文说，就有如下图对目标文章所提取的数据进行了总结：
第四步：纳入研究的质量评价和特征描述
完成数据提取后，就需要对所选择的文献进行质量评估。常常通过评价一个研究在设计、实施和分析中防止和减少系统误差（偏倚）和随机误差的程度，来评价其研究质量，并以此为依据在敏感性分析、亚组分析中给以不同的权重。
评估的角度有很多，常需要包含以下领域条目：
研究设计是否与研究目的相匹配
偏倚风险
结果选择
统计问题
报告方式
干预／暴露测量
下面，陈列一下常用的文献质量评价工具：
1. 随机对照试验的质量评价工具：
Cochrane风险偏倚评估工具（最常用）、PEDro量表、Delphi清单、CASP清单、Jadad量表、Chalmers量表、CONSORT声明（不专用，但可以用）。
2. 观察性研究的质量评价工具：
（1）NOS量表（最常用）：病例对照研究和队列研究；
（2）CASP清单：病例对照研究和队列研究；
（3）JBI标准：横断面研究；经验总结、案例分析及专家意见；
（4）AHRQ；
（5）Combie横断面研究评价工具；
（6）STROBE声明；
（7）STREGA声明。
3. 非随机对照实验性研究的质量评价工具：
MINORS条目、Reisch评价工具、TREND声明。
4. 诊断性研究：
QUADAS工具、CASP清单、STARD声明。
5. 动物试验：
STAIR清单、CAMARADES清单、ARRIV指南。
在该例文中，共有三名作者独立进行数据提取，使用已经设计好的数据领域，包括研究质量指数，评估了以下方法：随机方法、随机分配、双盲等。此外，还做了灵敏度分析。
第五步：数据整合
系统评价过程中，对上述数据进行定量统计合并的流行病学方法称为Meta分析(Meta analysis)。Meta意思是more comprehensive，即更加全面综合。
对数据的整合分为描述性整合和定量整合：
对于描述性整合，应考虑：
？ 建立干预/暴露因素是如何导致结果的假说，包括原因和适用人群；
？ 初步综合纳入的研究，以文本形式或者制表和／或图形显示；
？ 探讨各研究内或各研究间的关系；
？ 评估证据的稳定性；
？ 评估meta分析的重要性。
对于定量整合，则可以：
1. 提高了统计检验的power和精度；
2. 统计结合各研究结果给出一个“平均”干预效果的合并估计值，改进对作用效应的估计；
3. 评价结果一致性，解决单个研究间的矛盾；
4. 解决以往单个研究未明确的新问题。
那么如何进行meta分析呢？
a．异质性检验（齐性检验）
由于纳入文献存在临床异质性、方法学异质性和统计学异质性，所以在对结果数据进行统计合并之前，首先应该进行异质性检验，保证现有的各独立研究间的结果的不同仅仅是由于抽样误差造成的。否则，就要进入亚组分析，或取消合并。
异质性评估（Heterogeneity assessment）
异质性：除抽样误差外的不同性
Chi-square test for interaction (Q = x2 statistic， df =degrees of freedom)
也可以比较各亚组的点估计是否相同
若同时如何I2<50%和P≥0.1时，纳入文献被认为是同质的，采用固定效应模型（fixed effect model）分析；反之说明研究间存在实际异质性，需要查找一致性的来源，之后采用随机效应模型（random effect model）。
如果存在较大的临床异质性，那将无法进行meta分析，只能进行描述性整合。
在JAMA这篇文章中，用Q值来评估异质性。当p值小于0.1时，存在显着异质性。此外，在forest plots中所有研究的95%置信区间相互之间重叠可支持不存在异质性。
b．统计合并效应量（加权合并，计算效应尺度及95％的置信区间）并进行统计推断
通常在考虑采用哪些效应指标（effect size）时需要考虑结局指标的类型，通常两组间比较时，如果是连续性变量用加权均数差（weighted mean difference， WMD）、标准化均数差值（standardized mean differences， SMD）表示效应大小；二分类变量则用率差（rate difference， RD）、比数比（odds ratio， OR）、相对危险度（relative risk， RR）、相对危险度降低值（relative risk reduction， RRR）等来表示效应的大小。
c．图示单个试验的结果和合并后的结果
－森林图（Forrest plot）
分别展示了纳入的每一篇文献的结果和合并后的结果。
－Meta-regression (Goodman et al， 2009)
d．敏感性分析：用来评估meta分析结果的稳定性
1）按研究质量评价标准从纳入文献中去除尚有争议的研究、排除低质量的研究、早期研究、根据研究结果的分布去掉extreme10%其他已知因素不同的研究；
2）采用不同统计方法/模型；
3）根据样本量大小进行分层分析；
4）改变纳入／排除标准时，重新对同一资料进行分析时，如果观察到合并指标点估计和区间估计的变化存在较大差异，则说明meta分析的结果不稳定。比如，当排除一篇低质量文献时，合并指标变化很大，说明该文献对合并指标敏感。
敏感性分析是必要的，无论是采用不同的统计模型或进行亚组分析，都可以帮助我们找到可能的偏倚来源，更加正确的理解获得的结论。
e．通过“失安全数”的计算或采用“倒漏斗图”对入选文献进行潜在的发表偏倚（publication bias）的评估。
可以用stata软件进行Begg test和 Egger test以及funnel plot进行评估。
第三阶段：报告和分析结果
第一步：报告和建议
总结主要结果
判断结果的有效性
判断结果概括性
确定进一步研究的意义
确定临床实践和公共卫生的意义
根据Centre for Reviews and Dissemination（CRD）指南，meta分析报告的结构一般包括以下内容：
标题
内容列表
缩写/术语表
内容提要或结构式摘要
- 背景
- 目标
- 方法（数据来源、研究的选择、数据提取，
质量评估、数据合成）
- 结果
- 结论
正文
- 背景/介绍
- 研究问题
- 研究方法
o 确定研究
o 研究选择（纳入/排除标准，方法）
o 数据提取
o 质量评估
o 数据整合
- 结果
o 纳入和排除研究的详细信息
o 研究结果
o 次要分析（例如：异质性、灵敏度）
- 讨论
o 主要发现的讨论
o 评价的优点和弱点
o 结果的意义
> 评价中证据的长处和短处
> 影响的方向和力度
> 结果的实用性
o 启示
- 结论
o 实践/策略／政策／未来影响
致谢
资金来源
利益冲突
参考文献
附录
第二步：应用到实践
让研究更易理解
推广到临床实践：诊断、预后、预防、治疗
风险评估
- 评估一般或特定的因果关系
- 与其他种类的数据使用证据权重分析（例如：毒理学、模式-的动作）
- 限制法规
附Meta分析常所使用的软件：
1. 付费软件：CMA（ComprehensiveMeta Analysis）、Meta Win、EasyEA；
2. 免费软件：RevMan(Review Manager)、Meta-Disc、EpiMeta、R；
3. 通用统计软件中有Metaanalysis的程序：STATA、SAS、NCSS、WinBUGS。
作者：蒋家翔
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