年终盘点：2018年NEJM杂志重磅级突破性研究成果
2018-12-19 MedSci MedSci原创
2018年NEJM杂志发表了很多非常有意义的重磅级研究成果，比如,免疫治疗为三阴性乳腺癌带来新希望,DNA测序可预测一线结核药物的敏感性 …… 今年NEJM上还有哪些亮点研究呢？跟小M一起来看吧！ 【1】神药折戟！阿司匹林在糖尿病患者的一级预防中无用阿司匹林在冠心病二级预防中的作用毋容置疑。糖尿病与心血管风险增加有关，但是阿司匹林在糖尿病但无冠心病的患者中使用是否可获益目前还尚不清楚
2018年NEJM杂志发表了很多非常有意义的重磅级研究成果，比如,免疫治疗为三阴性乳腺癌带来新希望,DNA测序可预测一线结核药物的敏感性 …… 今年NEJM上还有哪些亮点研究呢？跟小M一起来看吧！
【1】神药折戟！阿司匹林在糖尿病患者的一级预防中无用
阿司匹林在冠心病二级预防中的作用毋容置疑。糖尿病与心血管风险增加有关，但是阿司匹林在糖尿病但无冠心病的患者中使用是否可获益目前还尚不清楚。ASCEND研究旨在回答此问题。
ASCEND研究是关于阿司匹林在糖尿病心血管疾病一级预防中应用的一项随机对照析因设计研究，共纳入了15480名≥40岁并且在基线时无CVD证据的糖尿病患者。患者随机分为每日100 mg肠溶阿司匹林或安慰剂，并补充1克ω-3脂肪酸或安慰剂胶囊。纳入患者的平均年龄为63岁，63%为男性，94%的患者患有2型糖尿病。其结果表明，当用于糖尿病患者的一级CV预防时，阿司匹林可以减少严重的血管事件，但是大出血的成本似乎太高，是否应常规使用阿司匹林预防首例心血管事件，还应该持谨慎态度。
【2】争议再起！两项研究显示宫颈癌微创手术不如开放性手术
随着腹腔镜和机器人技术的引入，2006年以来微创根治性子宫切除术已广泛应用，并成为了早期宫颈癌患者的标准手术治疗。然而，10月31日NEJM连发两文，显示与开放性根治性子宫切除术相比，微创切除术对早期宫颈癌的治疗预后并没有优势，反而复发率更高，还增加死亡风险。两项研究中，一项是由MD安德森肿瘤中心领导的多中心随机对照3期临床试验。另一项则是包括麻省总医院、布莱根妇女医院和MD安德森肿瘤中心等多家机构共同参与回顾性队列研究。
3期试验纳入了全球33个中心的631名早期（IA或IB期）宫颈癌患者，结果显示微创手术后疾病进展快、生存率低；回顾性研究收集了2010-2013期间在接受根治性子宫切除术的IA2或IB1期宫颈癌患者信息，结果同样显示微创手术组患者的预后不佳。这两项研究结果至关重要。因为早期宫颈癌可通过手术治愈，而一旦复发，就难以再获得理想的治疗效果。目前这些研究结果已经改变了MD安德森肿瘤中心的治疗模式，并可能影响所有早期宫颈癌患者的手术方式。
【3】免疫治疗为三阴性乳腺癌带来新希望
三阴性乳腺癌一线治疗通常为紫杉类或蒽环类化疗药物，但大部分患者在治疗几个月后就会出现耐药。免疫疗法已经在多种癌症的治疗中取得成功，包括肺癌，黑色素瘤等，但是在乳腺癌的治疗中却一直没有进展。其原因在于其他很多癌症中通常会存在很多突变“热点”，这些基因异常使得免疫系统能够将其识别并加以攻击，这是免疫治疗的基础。但是乳腺癌细胞拥有的突变很少，使得免疫系统难以识别并攻击。
近期研究显示，三阴性乳腺癌患者的肿瘤浸润免疫细胞中存在PD-L1表达，PD-L1可能是三阴性乳腺癌治疗的靶点。IMpassion130研究共纳入902例不可手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，等比随机接受阿特珠单抗（840mg，每两周一次）联合白蛋白结合型紫杉醇（100 mg/m2，每周一次，每三周停一周）或者安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇治疗。其结果表明，在PD-L1阳性患者中，Atezolizumab和白蛋白结合型紫杉醇联合治疗的患者无进展生存期和总生存期远远高于只用白蛋白结合型紫杉醇进行治疗的患者。该研究结果可能改变三阴性乳腺癌治疗的临床实践，为此类患者提供新的治疗选择。
【4】肿瘤免疫新靶点——抗CD47抗体治疗非霍奇金淋巴瘤
CD47主要表达于癌细胞表面，可与巨噬细胞表面的SIRP-α相互结合抑制巨噬细胞活性，从而保护癌细胞免于宿主免疫系统攻击。新型人源化单抗Hu5F9-G4（5F9）通过阻断CD47这个靶点，促进肿瘤细胞的吞噬功能和提升抗肿瘤T细胞应答。
一项ⅠB/Ⅱ期临床试验采用5F9联合利妥昔单抗治疗22例多线治疗后的复发难治非霍奇金淋巴瘤，结果显示ORR为50%，CR率接近1/3，尤其是在FL中的效果更佳（ORR高达71%），而且此结果是在利妥昔单抗耐药的患者中取得，更加令人惊喜。表明5F9联合利妥昔单抗治疗利妥昔单抗耐药的DLBCL和FL疗效佳，耐受性好。目前针对惰性淋巴瘤和DLBCL的Ⅱ期试验正在进行之中，其研究结果将促进淋巴瘤治疗的无化疗时代的到来。
【5】DNA测序可预测一线结核药物的敏感性
结核是严重威胁人类健康的重大传染病，目前每年夺走160万人的生命。虽然有利福平等广泛使用的抗结核药物，但是耐药菌株的大量出现使得结核感染形势非常严峻。结核病综合耐药性预测国际联合会和100,000基因组计划项目组联合发表论文，公布了使用基因组测序手段进行一线抗结核药耐药性预测的结果。
研究人员对从六大州16个国家搜集的10290株结核菌进行了全基因组测序和耐药性评价。结果显示，测序结果对4种一线抗结核药（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）均有很高的敏感性和特异性，几乎均满足WHO的结核耐药性分子诊断标准（敏感性达到90%，特异性达到95%）。这项工作为耐药结核菌株，特别是多重耐药菌株的检测开辟了新道路，但依然有很多问题需要解决。
【6】ODYSSEY Outcomes试验结果公布，PCSK9联用他汀可再降低心脏病和卒中风险
基于目前的治疗策略，急性冠状动脉综合征患者发生复发性缺血性心血管事件的风险仍然很高。这种残余风险可部分归因于水平偏高的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和其他致动脉粥样硬化的脂蛋白。Alirocumab是一种PCSK9抗体，其作用机制是增加肝脏上的受体，从血液中吸收LDL胆固醇颗粒并将其分解。2015年FDA批准Alirocumab用于治疗高胆固醇血症，ODYSSEY Outcomes试验旨在探究该药物在降低心脏病事件和卒中的风险中的作用。
ODYSSEY Outcomes试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了18,924例患者，包括614名在中国的受试患者。结果显示，与安慰剂相比，alirocumab治疗后冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死和非致死性缺血性卒中、需住院治疗的不稳定性心绞痛的复合终点相对减少了15%（9.5% vs. 11.1%，HR 0.85；95%CI 0.78-0.93；P<0.001），全因死亡率降低了15％（3.5% vs. 4.1%，HR 0.85，95%CI：0.73-0.98）。表明在特定的患者人群中，在他汀的基础上联用alirocumab可以改善心血管事件结局。
【7】SOLO 1研究：奥拉帕利挤入晚期卵巢癌一线维持治疗
全球范围内，目前已经有3种PARP抑制剂获批用于铂敏感复发的卵巢癌患者维持治疗。那么，PARP抑制剂用于一线治疗后维持治疗，疗效是否更优尚未有定论。SOLO 1研究进行了此探究，旨在评价奥拉帕利在新诊断晚期（IFGO 分期 III 或 IV 期）高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中维持治疗的疗效。
SOLO 1是一项国际、随机、双盲的 3 期研究，纳入伴有 BRCA1、 BRCA2 或同时（BRCA 1/2）突变，含铂化疗后完全或部分缓解患者。结果显示，对新诊断晚期伴有 BRCA1/2 突变卵巢癌奥拉帕利维持治疗可显著带来 PFS 获益，降低 70% 疾病进展或死亡风险。预计不久的将来，奥拉帕利用于 BRCA 基因突变晚期卵巢癌一线治疗后维持治疗将会获得 FDA 批准，并写进各大指南。
【8】新型三重联合药物疗法有望彻底治疗囊性纤维化
囊性纤维化（CF）是一种罕见的隐性遗传疾病，是由于编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）的基因发生突变，导致CFTR蛋白缺陷或缺失引起的遗传病。Tezacaftor可以通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平来增强CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通过延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。近日，Vertex Pharmaceuticals宣布其在研的下一代矫正剂VX-659，与tezacaftor和ivacaftor构成的三联组合疗法，在两项治疗囊性纤维化（CF）患者的3期试验中均取得了积极顶线结果。
第一个3期试验中，携带单拷贝F508del突变和一个功能最小化突变的CF患者中，与三联安慰剂相比，VX-659三联组合疗法的ppFEV1的平均绝对值改善了14%，安慰剂组为-1%。第二个3期试验中，在携带纯合子F508del突变的CF患者中，与二联组合疗法tezacaftor和ivacaftor加安慰剂相比，VX-659三联组合疗法的ppFEV1的平均绝对值改善了10.2%，二联组合疗法加安慰剂组为0.3%。这些结果表明，三联组合方案可能为绝大多数携带至少一个拷贝F508del突变的CF患者提供的重要临床益处。
【9】ALTA-1L结果公布，Brigatinib成功跻身NSCLC的一线治疗
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，大约3%~5%的NSCLC患者中携带有ALK基因重排。目前批准用于治疗ALK阳性的药物有一代ALK-TKI药物克唑替尼和第二代ALK-TKI药物色瑞替尼、艾乐替尼和Brigatinib，其中只有克唑替尼在国内上市，所以很多ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受克唑替尼治疗。但是作为靶向药，不可避免出现获得性耐药或颅内进展，高达70%患者发生脑转移。
Brigatinib是Ariad开发的靶向抗癌药，为了评估Brigatinib与克唑替尼相比在既往未接受过ALK抑制剂治疗的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者中的有效性和安全性，研究者们进行了III期ALTA-1L试验，入组275例既往未接受过ALK抑制剂的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。结果显示，晚期ALK阳性NSCLC确诊后，与标准含铂类化疗药物相比，一线克唑替尼治疗能够显著延长无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS。目前，Brigatinib是第一个治疗克唑替尼耐药患者PFS超过一年（13.8个月）的药物，对于包含接受过克唑替尼治疗以及未经ALK抑制剂治疗的患者，Brigatinib的总体有效率也高达73%，成功跻身NSCLC的一线治疗中。
【10】检查点抑制剂ipilimumab和nivolumab联用，黑色素瘤脑转移生存率达82%！
黑色素瘤是皮肤癌中恶性程度最高并且致死率最高的癌症，近年来得益于靶向疗法和免疫疗法的进步，这些患者的生存率有了不少改善，但针对脑转移肿瘤的治疗依然棘手，晚期脑转移黑色素瘤患者五年生存率仅为4.6%，中位总生存期只有4-5个月。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项临床试验显示，联合免疫疗法在一半的晚期转移性黑色素瘤患者中减小了脑转移肿瘤的体积，并且将患者的一年总生存率提高到82%。在这项试验中，研究者使用联合检查点抑制剂ipilimumab和nivolumab，结果显示94名黑色素瘤并发脑转移患者的平均存活时间为14个月，24名患者对此联合治疗（26％）有完全反应，28名（30％）有部分反应和2名患者（2％）病情稳定。对于脑外肿瘤，56.4％的研究患者肿瘤缩小或保持稳定。9个月的无进展生存率为56.6％。尚未达到中位无进展生存期和总体生存期。这一研究结果将进一步推进ipilimumab和nivolumab联合抗癌的临床应用，在评估黑色素瘤患者脑转移的情况的同时，尽早应用这一联合抗癌的疗法或许更能使患者收益。
参考文献
1．The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus.NEJM,DOI: 10.1056/NEJMoa1804988
2. Ramirez PT, Frumovitz M, et al., Minimally Invasive versus Abdominal Radical Hysterectomy for Cervical Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1895-1904. doi: 10.1056/NEJMoa1806395.
3. Melamed A, Margul DJ, et al., Survival after Minimally Invasive Radical Hysterectomy for Early-Stage Cervical Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1905-1914. doi: 10.1056/NEJMoa1804923.
4. Peter Schmid et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2108-2121. doi: 10.1056/NEJMoa1809615.
5. Ranjana Advani, Ian Flinn, et al. CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma. 2018 Nov 1;379(18):1711-1721. DOI: 10.1056/NEJMoa1807315
6. CRyPTIC Consortium and the 100，000 Genomes Project， et al. Prediction of Susceptibility to First-Line Tuberculosis Drugs by DNA Sequencing. N Engl J Med. 2018 Oct 11；379(15)：1403-1415. doi： 10.1056/NEJMoa1800474. Epub 2018 Sep 26.
7. Schwartz GG, Steg PG, et al., Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174.
8. Moore K, Colombo N, et al.Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018 Oct 21. doi： 10.1056/NEJMoa1810858.
9. Davies JC, Moskowitz SM, et al., VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two Phe508del Alleles. N Engl J Med. 2018 Oct 25;379(17):1599-1611. doi: 10.1056/NEJMoa1807119. Epub 2018 Oct 18.
11. Hussein A. Tawbi, et.al. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain. N Engl J Med 2018; 379:722-730 DOI: 10.1056/NEJMoa1805453
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