Cancer Cell：新型肿瘤治疗靶点被发现！或将改写癌症治疗格局！

2019-01-28 Paris 转化医学网

来自加利福尼亚大学圣地亚哥医学院的科学家，通过检测干细胞酶ADAR1基因，为癌症的早期检测提供一种检查靶点，用于癌症的早期检测，并为癌症治疗提供靶点。

在人类对癌症对抗的战争中，免疫治疗和基因治疗从中脱颖而出，其二者可谓是战功赫赫，而纵观如今已经取得爆发式增长的基因编辑领域，RNA编辑绝对是黑马中的黑马，2017年， W. Nicholas Haining团队通过CRISPR技术对潜在的免疫治疗新靶点进行了大规模筛选，鉴定出了很多与肿瘤免疫相关的基因，在这些基因中，有一个叫ADAR1的基因表现尤为突出。当将肿瘤的ADAR1基因敲除后，耐药的肿瘤便能响应免疫治疗药物了。

ADAR1基因不仅在免疫领域贡献突出，其在基因编辑领域同样有不菲的成绩。来自加利福尼亚大学圣地亚哥医学院的科学家，通过检测干细胞酶ADAR1基因，为癌症的早期检测提供一种检查靶点，用于癌症的早期检测，并为癌症治疗提供靶点。该研究以“Hyper-Editing of Cell-Cycle Regulatory and Tumor Suppressor RNA Promotes Malignant Progenitor Propagation”发表在《Cancer Cell》杂志上，进一步推动了RNA编辑的发展。

在每个健康的人类细胞中，编码于DNA的遗传信息会被转录到信使RNA，转而被翻译成作为所有人体组织和器官（运转）主力的蛋白质。多数观点认为大部分恶性肿瘤都是由DNA突变造成的，这些突变会导致相应蛋白产物的异常激活或失活，并导致后续肿瘤细胞失控性的生长和增殖。

RNA编辑是转录后RNA序列的突变被引入的过程，它具有影响多种细胞过程的潜能，然而至今（人们）对其如何影响的具体机理还知之甚少。

先前的研究显示基因组中有超过一百万个位点被不同程度地编辑过。尽管事实上这些编辑位点的大多数落在不翻译成蛋白质的区域，但它显示了肿瘤和正常组织在RNA编辑水平上的差异与不同的临床检查结果有关。

目前，只有少数编码RNA的编辑位点被功能性地描述过其特征。不过，这些在非翻译区域的大多数RNA编辑事件是否以及如何影响肿瘤的生长仍然是一个谜。

腺苷脱氨酶是由ADAR基因编码的三个酶家族，代表腺苷脱氨酶对RNA的作用。它们通过修饰双链RNA分子中的核苷酸来调节基因的表达，在新的干细胞的发育过程中起着基础编辑的作用。

然而，ADAR1基因其实是一把双刃剑，不仅在干细胞的发育过程发挥影响，也能在像肝癌、乳腺癌和白血病这样的癌症中被激活。由高级作者、医学博士、桑福德干细胞临床中心副主任、加州大学圣迭戈摩尔斯癌症中心副主任卡特里奥娜·贾米森领导的研究小组发现，ADAR1酶的正常功能被恶性肿瘤细胞劫持，导致细胞恶性转化、促进休眠癌症干细胞的产生并抵抗治疗。

之前已有研究表明，与RNA1（ADAR1）相关的腺苷脱氨酶的释放参与了许多恶性肿瘤的耐药。ADAR1基因编码的ADAR1蛋白是一个双链RNA（dsRNA）编辑酶，它能将dsRNA上的腺嘌呤（A）转化为次黄嘌呤（I），而次黄嘌呤又会被“误”认作鸟嘌呤（G）。也就是说，ADAR1蛋白具有改变dsRNA序列的作用。

当dsRNA被一些感知蛋白（如PKR、MDA5等）识别后，这些蛋白在IFN的刺激下，会激活大量基因的表达，引发免疫反应。但是，如果dsRNA的序列被ADAR1蛋白改变，则可能使识别蛋白无法再感知它们，进而就无法激活相关的基因表达了。简单来说，就是ADAR1蛋白会阻断IFN信号通路。

然而，和PD-1和CTLA4这两个免疫检查点一样，ADAR1蛋白的这种免疫调节功能可能被肿瘤利用。

因为IFN信号通路在肿瘤免疫中也发挥着重要作用。IFN能激活NK细胞的毒活性，激活肿瘤特异性T细胞，诱导T细胞释放穿孔素、颗粒酶等杀伤肿瘤细胞，增强抗原呈递作用等等。

若IFN信号通路被阻断，肿瘤就可能抵抗免疫系统的攻击，使得免疫治疗失效。

在此次的研究中，我们发现，在正常的人类造血祖细胞中，ADAR1诱导的超编辑损害了miR-26a的成熟，并通过EZH2间接抑制了CDKN1A的表达，从而加速了细胞周期的转变。

然而，在急变期慢性粒细胞白血病祖细胞中，EZH2的表达缺失和CDKN1A的增加会抑制细胞周期转运，从而控制恶性肿瘤细胞的快速增殖。这为癌症早期的检测和治疗提供了另一种思路。通过对ADAR1基因进行检测不仅可以发现早期癌症，还可通过靶向敲除ADAR1基因来恢复癌症治疗敏感性，这简直是意外之喜！

RNA编辑时代已经到来，此次研究结果将进一步调整基因编辑领域的蓝图，攻克癌症之路路途遥远，但我们从未停止进步，让我们再接再厉，共同攻克一步步难关！

原始出处：Jiang Q1, Isquith J2, Zipeto MA2, et al. Hyper-Editing of Cell-Cycle Regulatory and Tumor Suppressor RNA Promotes Malignant Progenitor Propagation. Cancer Cell. 2019 Jan 14;35(1):81-94.e7.

作者：Paris

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