​最新Nature系列综述：抗肿瘤免疫中的三级淋巴结构

三级淋巴结构（TLS）是一种短暂的异位淋巴聚集体，在那里可以产生适应性抗肿瘤细胞和体液反应。由于TLS可能在接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的生存率提高中发挥作用，TLS作为一种治疗策略的操作现在已经逐渐成熟。TLS作为对抗肿瘤治疗（包括免疫检查点阻断，可能还有化疗）反应的预测生物标志物也引起了相当大的兴趣。然而，关于TLS在细胞组成和功能方面的定义，仍然存在几个重要问题。

在此，索邦大学Marie-Caroline Dieu-Nosjean等人总结了当前对TLS在不同发展阶段的看法，讨论了与TLS相关的B细胞和T细胞的作用及其在锚定抗体和细胞抗肿瘤反应中的相互作用，以及负调控TLS抗肿瘤活性的各种机制。然后作者还讨论了TLS对癌症患者临床结果的预后价值以及TLS与治疗反应之间的关系。最后，作者提出了一些临床前证据，显示操纵TLS的形成和功能可以导致强有力的下一代癌症免疫疗法。相关工作以“Tertiary lymphoid structures in anticancer immunity”为题发表在Nature Reviews Cancer。

【文章要点】

在本综述中，作者将首先讨论炎症在实体瘤中与淋巴新生和肿瘤进化有关的作用，然后介绍TLS在肿瘤内的形成及其在整个生命周期中的组成（图1）。然后，作者讨论了TLS在肿瘤中的作用及其通过各种免疫调节机制的调节。最后，作者研究了TLS及其功能在癌症治疗中的预测价值，以及它们的操作是否可以为下一代免疫疗法铺平道路。

图1 三级淋巴结构的三种主要状态

在过去的十年里，人们对TLS生物学的基础知识有了显著提高。作为一种强大的预后和预测性生物标志物，TLS应该是下一代免疫治疗的关键参与者。然而，在缺乏或具有低密度这些结构的癌症患者中，或在无法接受手术的转移性癌症患者中，刺激淋巴新生仍然是一个具有挑战性的机会。鉴定可以单独使用或与ICB联合使用的TLS诱导剂，可能为改变肿瘤微环境、提高患者生存率和克服ICB耐药性的新临床试验铺平道路。然而，前方仍存在相当大的挑战，例如定义患者自发淋巴新生的“好”与“坏”炎症。定义这样一个有利的环境对于旨在诱导TLS的治疗干预至关重要。这些异位淋巴结构的存在反映了持续的免疫反应，但人们对TLS中分化的T细胞（包括Treg细胞）和B细胞的抗原特异性以及肿瘤进展过程中T细胞受体（TCR）和BCR库的进化知之甚少。空间转录组学与抗原受体测序的出现将有助于更好地确定TLS的预后和预测价值是否是由于肿瘤特异性淋巴细胞的产生和/或旁观者效应，以及TLS在多大程度上可能参与（重新）激活抗肿瘤反应，特别是在ICB之后（图2）。

图2 针对三级淋巴组织的治疗策略

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41568-024-00728-0