Circulation：肺动脉高压的新机制！

2018-02-19 MedSci MedSci原创

在肺动脉高压（PAH）中，肺血管细胞的过度增殖和凋亡抵抗性是血管重构的重要方面。目前，有一些特定的PAH治疗方法，主要针对内皮功能障碍，但过高的肺动脉压仍然会导致心力衰竭和死亡。肺血管重塑可能由血管细胞的代谢重编程驱动，以增加谷氨酰胺分解和谷氨酸生产。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是主要的神经元谷氨酸受体，其也在血管细胞上表达，但其在PAH中的作用未知。近期，一项发表在杂志Circula

在肺动脉高压（PAH）中，肺血管细胞的过度增殖和凋亡抵抗性是血管重构的重要方面。目前，有一些特定的PAH治疗方法，主要针对内皮功能障碍，但过高的肺动脉压仍然会导致心力衰竭和死亡。肺血管重塑可能由血管细胞的代谢重编程驱动，以增加谷氨酰胺分解和谷氨酸生产。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是主要的神经元谷氨酸受体，其也在血管细胞上表达，但其在PAH中的作用未知。

近期，一项发表在杂志Circulation上的研究通过质谱成像，免疫印迹和免疫组织化学评估了PAH患者和对照组人群的肺动脉中谷氨酸-NMDAR轴的状态。研究者们使用酶测定法测量了培养的肺血管细胞中的谷氨酸的释放，并通过western印迹实验分析了NMDAR调节/磷酸化。使用BrdU掺入测定法测定NMDAR阻断对人肺动脉平滑肌细胞（hPASMC）增殖的作用。此外，研究者们还在暴露于慢性缺氧的平滑肌特异性NMDAR敲除小鼠中以及使用NMDAR阻断剂的PH野兰素大鼠模型中评估了NMDARs在与肺动脉高血压（PH）相关的血管重塑中的作用。

最终，此项研究结果显示：PAH患者的肺动脉中有谷氨酸蓄积，NMDAR上调和NMDAR参与（通过GluN1亚单位磷酸化增加反应）。 Kv通道抑制和ETAR激活扩增了hPASMCs的钙依赖性谷氨酸释放，并且ETAR和PDGFR激活导致NMDAR参与，突出显示谷氨酸-NMDAR轴和主要PAH相关通路之间的串扰。 PDGF-BB诱导的hPASMCs增殖涉及NMDAR激活和磷酸化的GluN1亚基定位至细胞－细胞接触，这与通过NMDARs增殖的hPASMC之间的谷氨酸能通信一致。小鼠的平滑肌NMDAR缺陷减弱了由慢性缺氧引发的血管重塑，突出了血管NMDAR在PH中的作用。

在PH野百合碱大鼠模型中使用药理学NMDAR阻断对心脏和血管重构有益，其可以降低内皮功能障碍，细胞增殖和细胞凋亡抵抗性，同时破坏肺动脉中的谷氨酸-NMDAR途径。

此项研究结果揭示了PAH患者中肺动脉谷氨酸-NMDAR轴的失调，并将血管NMDARs作为PAH中抗重塑治疗的靶点。

原始出处：
Dumas SJ, Bru-Mercier G, et al. NMDA-Type Glutamate Receptor Activation Promotes Vascular Remodeling and Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2018 Feb 14. pii: CIRCULATIONAHA.117.029930. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029930.

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