【Leukemia】吉瑞替尼对比挽救化疗治疗亚洲患者为主的R/R FLT3突变AML的3期研究结果

吉瑞替尼与挽救化疗

复发/难治性(R/R) FLT3突变(FLT3^mut+)急性髓性白血病(AML)患者的预后较差，存在未满足的医疗需求。吉瑞替尼可靶向FLT3-ITD和FLT3-TKD突变，已在多国获批治疗R/R FLT3^mut+ AML，2019年新英格兰医学杂志发表的3期研究ADMIRAL证实吉瑞替尼优于挽救化疗(SC)。

但关于吉瑞替尼治疗亚洲R/R FLT3^mut+ AML患者的数据有限，亟需以亚洲患者为主的大型随机、对照研究。因此中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）王建祥教授牵头了3期COMMODORE研究，以评估吉瑞替尼对比SC在亚洲患者为主的R/R FLT3^mut+ AML患者中的疗效和安全性。中期分析结果近日发表于《Leukemia》。

研究方法&结果

该研究为进行中的3期、开放标签、多中心、随机研究，在中国、俄罗斯、新加坡、泰国、马来西亚等国开展。研究纳入一线治疗后复发或难治的成年原发性或继发性AML，1:1随机分配进入吉瑞替尼组或SC组；SC组方案包括低剂量阿糖胞苷(LoDAC)或米托蒽醌、依托泊苷、中剂量阿糖胞苷(MEC)或氟达拉滨、大剂量阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子(FLAG)。主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括无事件生存期(EFS)和完全缓解率(CR)。

截至2020年6月30日(中期分析，时间为研究开始后32.2个月)，234例患者随机分配(吉瑞替尼组n=116；SC组n=118)。

中位随访10.3个月，共124例死亡，两组均为62例；吉瑞替尼组的中位生存期显著长于SC组(9.6个月vs 5.0个月；HR=0.566，P=0.00211)，在多个亚组中均观察到吉瑞替尼相对于SC的更长生存期模式，包括高强度(FLAG或MEC)和低强度(LoDAC)化疗亚组；吉瑞替尼中位EFS也显著较长(2.8个月vs 0.6个月；HR=0.551，P=0.00004)，CR率分别为16.4%和10.2%，复合CR率分别为50.0%和20.3%；两组的移植率分别为19.8%和5.9%（差异13.9%；P=0.00151）。

安全性方面，吉瑞替尼组的中位治疗暴露时间为113天，LoDAC组为28天，MEC组为28天，FLAG组为28天。吉瑞替尼组暴露校正的≥3级不良事件(AE)发生率(58.38事件/患者-年[E/PY])低于SC组(168.30 E/PY)。吉特替尼组最常见的AE为贫血(77.9%)、血小板减少(45.1%)、发热(44.2%)和血乳酸脱氢酶升高(44.2%)；SC组最常见的AE为贫血(64.4%)、白细胞计数减少(41.3%)、低钾血症(38.5%)和血小板计数减少(38.5%)。在吉瑞替尼组(71.7%)和SC组(59.6%)，贫血是唯一超过50%的≥3级AE。常见的严重不良事件包括发热性中性粒细胞减少(吉瑞替尼23.9% vs SC 23.1%)和肺炎(14.2% vs 6.7%)。吉瑞替尼组中有1例(0.9%)患者报告分化综合征(可能与治疗有关)，SC组中无(0.0%)患者报告分化综合征。吉瑞替尼组共有10例患者QT间期延长（≥3级有1例），SC组无。

药代动力学方面，吉瑞替尼给药后约4h血药浓度达到峰值，多次给药可发生约3倍蓄积。

总结

COMMODORE研究表明，吉瑞替尼可显著改善亚洲患者为主的患者的OS和EFS，验证了ADMIRAL研究中吉瑞替尼在R/R FLT3^mut+ AML中的结果，强化了吉瑞替尼对R/R FLT3 ^mut+AML的显著获益。

参考文献

Wang J,Jiang B,Li J,et al.Phase 3 study of gilteritinib versus salvage chemotherapy in predominantly Asian patients with relapsed/refractory FLT3- mutated acute myeloid leukemia.Leukemia . 2024 Sep 5. doi: 10.1038/s41375-024-02382-9.