JAMA：LDCT筛查肺癌中的过度诊断
2015-03-30 张福奎 译 医学论坛网
摘要意义：筛查肺癌有可能降低死亡率，但除了检出侵袭性肿瘤之外，筛查还可检出本来可能不会引起临床症状的惰性肿瘤。这些过度诊断的病例代表筛查的一种重要潜在危害，因为可招致额外费用、焦虑以及和癌症治疗有关的病残。目的：估算美国国家肺癌筛查试验(NLST)中的过度诊断。设计、场所和参与者 NLST 是在观察了 6.4 年的 53452 例肺癌高危者中，比较应用低剂量计算机化体层摄影(LDct)与胸
摘要
意义：筛查肺癌有可能降低死亡率，但除了检出侵袭性肿瘤之外，筛查还可检出本来可能不会引起临床症状的惰性肿瘤。这些过度诊断的病例代表筛查的一种重要潜在危害，因为可招致额外费用、焦虑以及和癌症治疗有关的病残。
目的：估算美国国家肺癌筛查试验(NLST)中的过度诊断。设计、场所和参与者 NLST 是在观察了 6.4 年的 53452 例肺癌高危者中，比较应用低剂量计算机化体层摄影(LDct)与胸部 X 线片(CXR)进行筛查的一项随机试验。我们应用 NLST 的数据，对 NLST 中的 LDCT 组与 CXR组相比的额外肺癌数进行了估算。
主要转归和检测指标：我们计算了过度诊断的 2 种检测指标：通过 LDCT 筛查检出的肺癌为过度诊断的概率(PS)，定义为通过 LDCT 检出的额外肺癌数，除以 LDCT 组筛查检出的所有肺癌数，以及相对于预防 1 例肺癌死亡所需要筛查的人数，考虑为过度诊断的病例数。
结果：在随访期间，NLST 的 LDCT 组报告了 1089 例肺癌，CXR 组报告了 969 例肺癌。通过 LDCT 筛查所检出的任何肺癌，其过度诊断的概率为 18.5%[95%可信区间(CI)为 5.4%～30.6%]，通过 LDCT 筛查所检出的非小细胞肺癌，其过度诊断的概率为 22.5%(95%CI 为 9.7%～34.3%)，通过 LDCT 筛查所检出的细支气管肺泡癌，其过度诊断的概率为 78.9%(95%CI 为 62.2%～93.5%)。在 NLST 中，为了预防 1 例肺癌死亡所需要筛查的 320 名参与者中，发现过度诊断的病例数为 1.38。
结论和相关性：NLST 中，通过 LDCT 所检出的所有肺癌中，超过 18%似乎为惰性肿瘤，在描述 LDCT 筛查肺癌的危险时，应该考虑到过度诊断。
疾病筛查从概念上讲是简单的：在早期阶段识别疾病，增加治愈的可能性。然而，涉及到的权衡问题，包括假阳性检查结果，以及诊断临床上无意义的病灶，使作出筛查的决定变得复杂。这可能就是医师和患者对(解决以下问题)感到困难的原因：化解筛查项目内在的权衡问题，并且找到筛查在预防中的合适位置。有关乳腺癌、宫颈癌和前列腺癌筛查中这些(利弊)权衡问题的公开讨论，已经增加了人们对危害和效益不确定性的认识，并且正在为降低筛查强度的决策提供信息。目前，对于肺癌，既然有降低社会疾病负担的其他方法可用，是时候就筛查的(利弊)权衡以及恰当作用，着手进行新的讨论了。尽管早期研究提示，CXR筛查肺癌是无效的，但2011年NLST发现，每年进行1次LDCT扫描、检查3次，对较高危患者进行筛查，可以使肺癌死亡率降低16%(危险比为0.84，95%CI为0.75～0.95;6.5年内，绝对危险从21/1000降至18/1000)1,2。NLST的参与者为有30包-年吸烟史、年龄为55～74岁的基本健康成人1,2。这些结果引出对肺癌筛查的许多推荐意见。依赖于来自美国国立癌症研究所癌症干预和监测建模网络的模型，美国预防事务特别工作组(USPSTF)推荐，对有>30包-年吸烟史的成人，应进行更高强度的筛查：他们应该从55岁到80岁，每年都接受LDCT，而不是NLST中，年龄为55～74岁的人只进行每年1次，共3次的筛查3。
在可以推荐筛查之前，应考虑权衡筛查的效益与危害以及花费。关于LDCT筛查的危害，仅部分已知4，NLST发现，筛查检测的假阳性率高：LDCT组中39.1%的参与者至少有1次扫描结果为假阳性，几乎所有人都需要接受某种诊断性评估。尽管这些评估中大多数只是涉及进一步影像学检查，但接受有创性操作、无肺癌的研究参与者例数，远远超过通过筛查使生命得到延长者的例数。筛查检测阳性的许多LDCT参与者的诊断性评估结果不确定，导致长期监测和患者持续的不确定性。应用LDCT进行筛查的另外一组患者，有某种与肺癌无关的偶然放射学所见。这些发现通常导致不会使患者获益的诊断性评估。
新增的肺癌筛查危害为过度诊断：检出临床无意义的肺癌。过度诊断的个体被给予癌症的诊断，并且有可能接受不必要的治疗。被标注为患有肺癌，可改变一个人的生活。常见焦虑、抑郁、尴尬以及对家庭和工作关系的破坏。对过度诊断肺癌的不必要治疗，进一步使患者暴露于手术、放疗和化疗的危害。
在《JAMA内科学》上报告，补充建模并对NLST数据进行的一项仔细分析中，帕茨等5对LDCT筛查人群和未筛查的相同人群中的癌症诊断进行了比较。作者估计，在7年随访后，筛查检出的非小细胞肺癌将有31%为过度诊断，对于避免了死于肺癌的每一个人，过度诊断的癌症比率为1.38。
考虑到效益与危害和花费之间的权衡，是否应该发起全国范围的肺癌筛查项目?如果应该发起，哪些人群应该接受筛查以及筛查多久?在某些方面，(利弊)权衡结果看来具有前景：应用LDCT筛查与应用乳腺X线照相筛查相比，每筛查1000个人得以避免的癌症死亡人数较多(3对1)6。然而，对于肺癌筛查的生理和心理危害――包括假阳性、诊断检查、不确定结果和偶然所见以及过度诊断的影响4――在实施肺癌筛查之前，应该给予慎重考虑。
此外，肺癌筛查的社会效益有限。大多数肺癌死亡发生于并不符合NLST标准的个体。一项研究估计，以NLST建模的(美国)全国筛查项目，可以使美国每年16万例肺癌死亡中的6500～8000例死亡得以避免7。为了增加社会效益，几种推荐意见已经建议扩大适合筛查的人群(例如，从50岁时开始，80岁时结束，或者要求的吸烟包-年数更少)，以及如同USPSTF最近所推荐的，进行更长期的筛查(例如，年龄55～80岁：每年1次)。然而，尚不清楚，是否为了使免于肺癌死亡的人数有些许增加，而招致危害和花费的增加，都是合理的。
有另外一种方法可以减少肺癌死亡：阻止吸烟和戒烟。在1975-2000年期间，通过减少吸烟，美国有超过795000例肺癌死亡得以避免，仅于2000年，就有超过7万例肺癌死亡得以避免8。按照科尔和菲奥里的说法：“医疗机构对烟草使用，仍然是严重治疗不足”8。
现有各种获准的政策举措可用于进一步减少吸烟。加大力度进一步降低吸烟率的潜在社会效益，远超过筛查的潜在效益，并且没有假阳性和过度诊断的问题。
从这个视角考虑，问题变成：在减少肺癌死亡的合理项目中，筛查应该发挥什么样的作用。也许在这种情况下，降低筛查强度比提高筛查强度的策略更加合适。为了改善权衡(关系)，首选策略可以将筛查限于NLST患者中较高危险的亚组，从而撤销筛查的部分获益，目的是减少更多的危害和花费。来自NLST的一项分析发现，筛查NLST参与者中最高危的60%，仍然可使88%的死亡得以避免，同时，检测的假阳性率降低36%10。同样地，尽管USPSTF已经推荐多达25次的每年1次筛查(年龄55～80岁)，但研究将澄清减少筛查范围对效益、危害和花费的递增效应。
有时候，筛查的直接吸引力，可能导致对大量人群启动强化筛查项目，并未充分考虑后果和备选方案。进行中的研究和公开讨论，已经带来对筛查项目内在权衡的新认识，并且最近的推荐意见主张，对更有限的人群进行降低强度的宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌筛查。目前，应开始新的公开讨论，以确定筛查在迎接降低肺癌死亡率挑战中的作用。
原始出处：
Russell P. Harris, MD, MPH.Starting a New Discussion About Screening for Lung Cancer[J].JAMA, 17 February 2015;313(7):717-718. doi:10.1001/jama.2014.14769.
作者：张福奎 译
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