The Lancet：帕金森病的未来是什么？

论坛导读：1817年，62岁的詹姆斯·帕金森（James Parkinson）发表了世界上第一篇详细记录帕金森病的论文，《关于震颤麻痹的研究》。他在文章中曾乐观表示，“我们应抱有希望，也许在不久后，我们就会发现某种治疗方法，可以阻止疾病进展”。自詹姆斯·帕金森的《关于震颤麻痹的研究》发表200多年以来，关于现在以他的名字命名的渐进性神经障碍的许多不确定性仍然存在。2024年1月18日，《The Lancet》期刊刊登了有史以来第一个致力于帕金森病的系列文章，其中包括对这种致残且目前无法治愈的疾病的流行病学、病因和当前治疗方案等一些悬而未决问题的探索。

帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，其患病率在全球范围内呈上升趋势。中国2030年的帕金森病患者将达到500万。目前，帕金森患者正趋于年轻化，每十个患者中就有一个是青少年型帕金森病患者。帕金森病临床特征为进行性不对称运动缓慢、强直、震颤、步态障碍和各种非运动症状，帕金森病的病因是多因素的，包括遗传和环境风险因素。尽管公共卫生负担越来越重，但目前的治疗策略只专注于症状管理——迫切需要疾病缓解治疗来帮助防止最致残的难治性症状的发展，如步态和平衡困难、认知障碍和痴呆以及言语和吞咽问题。

2024年1月18日，《The Lancet》期刊发表由三篇综述论文组成的系列文章中，作者阐述了帕金森病流行病学知识的现状，对该疾病发病机理的理解的最新进展，以及支持帕金森病最佳药物、手术和物理治疗的最新证据。

帕金森病的流行病学在时间、地理、种族、年龄和性别上表现出显著的差异。在国际上，流行率的增长超过了人口变化。这种增长有几个潜在的原因，包括其他竞争性死亡原因的下降。发病率是否在增加，尤其是在妇女中，或者在许多缺乏高质量数据的低收入和中等收入国家，尚不确定。帕金森病在老年人和男性中更常见，已经提出了多种环境因素来解释原因，包括接触神经毒剂。在国家内部，疾病风险似乎存在种族差异，尽管这些差异可能反映了获得医疗保健的差异。帕金森病的病因是多因素的，包括遗传和环境因素。风险因素(如杀虫剂)和保护因素(如体力活动和吸烟倾向)都被假定在帕金森病中起作用，尽管阐明因果关系因漫长的前驱期而变得复杂。

随着预防心血管疾病和某些癌症的公共卫生战略的建立，慢性神经退行性疾病，如帕金森病病和痴呆症，正在获得应有的更高优先地位。需要多管齐下的预防策略，解决以人群为基础的一级预防、高风险的靶向二级预防和用于三级预防的帕金森病修饰疗法。未来的国际合作将需要对基础、应用和流行病学研究的证据进行三角分析，从而在全球层面加强对帕金森病的了解和预防。

在最常见的神经退行性疾病列表中，帕金森病仅次于阿尔茨海默病，随着预期寿命的增加和竞争性死亡原因的减少，预计到2040年其患病率将增加到1200万至1700万人。这种增长将需要越来越多的人力和护理资源，这将增加全球卫生系统已经感受到的压力。这一问题在低收入和中等收入国家尤为严重，因为这些国家的治疗和支持疗法的可获得性最低；即使在高收入国家，少数民族群体和农村地区的少数民族群体在获得医疗服务方面也面临更广泛的挑战。帕金森病(尤其是早期疾病)的诊断困难也阻碍了有效的医疗，因此非常需要更好地了解少数民族患者的特殊需求，这些患者与帕金森病相关的临床表现和发病率仍然描述不清。

帕金森病是一种与聚集的α-突触核蛋白沉积相关的进行性神经退行性疾病。对帕金森病发病机理的认识来自遗传学和分子病理学。生化研究、对帕金森病患者移植神经元的调查以及细胞和动物模型研究表明，α-突触核蛋白的异常聚集以及肠道、脑干和高级脑区之间的病理扩散可能是帕金森病发生和发展的基础。在细胞水平上，在单基因和散发性帕金森病中均可发现异常的线粒体、溶酶体和内体功能，提示了多种潜在的治疗方法。最近的工作还强调了适应性不良的免疫和炎症反应，可能在肠道中引发，加速了帕金森病的发病机制。

虽然目前还没有针对帕金森病的疾病缓解治疗方法，但我们现在已经为开发合理的神经保护疗法奠定了坚实的基础，我们希望这种疗法能够阻止这种致残性神经疾病的发展。帕金森病的病因是多因素的，尽管专家们一致认为帕金森病是一种与年龄相关的疾病，但关于帕金森病在多大程度上可归因于外部因素(如污染物)的问题仍没有明确的答案。

虽然多巴胺替代疗法仍然是帕金森病治疗的核心组成部分，但运动波动和运动障碍的发作可能需要多学科团队的一系列内科和外科方法，并且提供多巴胺替代的重要新方法正在变得可用。更具挑战性的、范围广泛的非运动症状也会对帕金森病患者的生活质量产生重大影响，需要使用循证知识进行仔细的多学科管理，以及根据患者个体的需求适当定制策略。迫切需要疾病缓解疗法来防止最致残的难治性症状的发展，包括步态和平衡困难、认知障碍和痴呆以及言语和吞咽障碍。提出了支持帕金森病最佳治疗的最新证据，并描述了在证据基础不足的情况下对治疗选择的许多方面的专家方法。

论文回顾了帕金森病最优管理的最新证据。最终，研究需要以能够改变疾病进程的治疗为目标，但是，尽管研究资金不断增加，重大突破还是少之又少。走向基于生物学的帕金森氏病分类标准被证明是有争议的，但希望这些新标准可以帮助检测疾病的早期阶段，最好是前驱期，这也可能为进一步研究疾病缓解疗法铺平道路。与此同时，更好地治疗运动障碍和其他运动症状的新药的临床研究正在进行中，涵盖帕金森病几种已知机制的试验也在进行中。

非药物方法，如帮助步态障碍的机器人技术和帮助管理各种非运动症状的基于音乐的干预也显示出前景。此外，不应该忽视生活方式干预对改善帕金森症状控制的潜在价值，特别是在身体活动和营养方面，这提供了一些走出诊所到患者家中进行护理的方法。

世界上大多数卫生系统都没有做好准备来应对日益增多的帕金森病患者。尽管迫切需要更好地获得专家护理，但在确保患者获得基本药物方面仍有许多工作要做。2017年的数据显示，左旋多巴和卡比多巴——帕金森治疗的主要药物——在110个国家中只有37个国家的初级保健机构中持续可用(非洲只有3个，东南亚一个也没有)。

非正式的护理人员，尤其是妇女，对于许多帕金森病患者来说仍然是必不可少的，然而他们的经历往往被忽视，而且全球范围内对护理人员的支持也很少。消除对这种疾病的耻辱感(这可能导致帕金森患者更高的抑郁率、共病率和死亡率)并消除帕金森病是衰老的自然结果的错误观念可以通过教育和宣传来实现，尤其是在医疗保健提供者中，尤其是帮助改善围绕帕金森病诊断的沟通。

减缓、停止和逆转帕金森病疾病进展的疾病缓解治疗必须是努力的目标。但与此同时，改善帕金森病患者的基础和专科护理——支持医疗人员，确保获得简单的药物治疗方案，扩大共病的初级和多学科护理——将极大地改善全球数百万患者的医疗和生活质量。