绘真约大咖 | 李伟民教授：肺癌靶向治疗耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？

近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为携带驱动基因突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗选择，但TKI耐药是难以避免的临床和科学难题，尤为临床关注。TKI治疗后耐药机制多样化，基于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。

针对基因检测在肺癌靶向治疗耐药患者中的意义，小编整理了几个问题：1.一二代EGFR-TKI耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？2.三代EGFR-TKI耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？3.ALK-TKI耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？4.MET-TKI耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？5.RET-TKI耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？

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1.一二代EGFR-TKI耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？

李伟民教授：

众所周知，肺癌患者靶向治疗后，耐药无法避免。约 50% 的中国非小细胞肺癌患者携带EGFR敏感突变，提示EGFR-TKI治疗获益可能性高。目前，EGFR-TKI的耐药机制已基本明确，主要包括EGFR依赖性突变、旁路基因激活突变、组织学转化等。专家共识推荐进行二代测序检测耐药机制。EGFR-TKI不同，其耐药机制也有差异。一二代EGFR-TKI，例如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等，最常见的耐药原因是EGFR T790M突变，约占 40-55%。其他EGFR点突变，例如D761Y、L747S等，约占 1%，EGFR扩增约占 10%。旁路基因激活突变，包括 ERBB2扩增、MET扩增、PIK3CA突变、BRAF突变、KRAS突变等。约有 10% 的患者发生组织学转化，约占 10% 的患者耐药原因未明。对于EGFR T790M突变患者，CSCO指南和NCCN指南均推荐三代EGFR-TKI药物继续靶向治疗。对于ERBB2扩增变异，已有研究表明，携带ERBB2扩增的非小细胞肺癌患者可以从抗HER2-ADC靶向药物获益。对于MET扩增变异患者，专家共识推荐考虑MET-TKI靶向治疗。若同时检出TP53和RB1基因变异，提示可能发生小细胞肺癌转化。对于EGFR扩增变异患者，暂时还没有对应的靶向药物，专家共识推荐EGFR-TKI联合化疗等治疗方案。

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2.三代EGFR-TKI耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？

李伟民教授：

三代EGFR-TKI，包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等，其中以奥希替尼的耐药机制报道最多，最为清晰。一线使用奥希替尼耐药时，约 7%-15% 的患者检出MET扩增变异，提示MET-TKI治疗可能获益。1%-2% 患者检出HER2扩增，提示HER2-ADC治疗可能获益。1%-8% 患者检出ALK融合、RET融合和BRAF融合，提示对应的ALK-TKI、RET-TKI和BRAF-TKI治疗可能获益。13%-14% 患者检出PIK3CA、BRAF V600E、KRAS、HER2点突变，也提示靶向药物治疗可能获益。约 10% 患者检出细胞周期相关基因突变，包括CDK4/6基因扩增，提示CDK4/6抑制剂治疗可能获益。另外，还有 15% 患者为组织学转化，40-45% 患者的耐药原因未知。二线奥希替尼治疗耐药时，耐药原因更加复杂，除了上述提到的基因变异外，还有RET融合、NTRK1/2/3融合、FGFR3融合、EGFR 20号外显子突变等。《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》强烈推荐耐药后的患者进行广谱分子检测，以明确耐药机制。首选组织学样本，若组织学样本不可及，也可以用外周血ctDNA、胸腹水、脑脊液（脑转移）等样本作为补充。根据检测结果，并结合患者的病情进展等信息，后续治疗可以考虑靶向联合化疗、双靶联合、免疫治疗等方案。

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3.ALK-TKI耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？

李伟民教授：

约 5%-8% 的中国非小细胞肺癌患者携带ALK基因融合变异，提示ALK-TKI靶向药物治疗获益。《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》中指出，对ALK-TKI治疗耐药患者，建议优先应用NGS检测基因变异，以明确耐药机制。ALK-TKI的耐药原因，主要包括ALK激酶区突变、ALK基因扩增、旁路基因激活突变、组织学转化等。其中旁路基因变异有MET扩增/重排、EGFR突变、KRAS突变、KIT扩增、IGF1R突变、NF2突变等。目前，已经上市的ALK-TKI有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼等，三代洛拉替尼。不同ALK-TKI，耐药原因也有差异。一代ALK-TKI，克唑替尼的常见耐药突变为L1196M、G1269A、F1174L等。二代ALK-TKI，塞瑞替尼的常见耐药突变为G1202R、F1174C突变等，阿来替尼为G1202R、I1171N等，恩沙替尼为G1269A、G1202R等。三代ALK-TKI洛拉替尼的常见耐药突变以复合突变为主，例如G1202R/L1196M。部分原ALK-TKI的耐药突变可能对其他ALK-TKI敏感。例如，洛拉替尼可以克服G1202R、L1196M、V1180L耐药，塞瑞替尼、布格替尼均对V1180L和L1196M突变有效。对于旁路基因激活变异，以MET扩增为例，约 13% 的ALK-TKI耐药后患者检出MET扩增。专家共识指出，有案例报道，ALK-TKI耐药后发生MET扩增的患者应用MET抑制剂治疗也会取得一定的疗效，值得进一步探讨和研究。

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4.MET-TKI耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？

李伟民教授：

MET基因有多种变异形式，包括MET 14跳突、MET扩增、MET融合等。目前，国内上市的MET-TKI，例如赛沃替尼、伯瑞替尼、谷美替尼等，主要针对携带MET 14跳突的非小细胞肺癌患者。有文献报道，中国非小细胞肺癌的MET 14跳突频率为 0.9%-2%，通常发生在老年患者，肺腺癌患者的发生率为 3%，高于肺鳞癌患者的 1%-2%，肺肉瘤样癌患者发生率更高，约为 5%-32%。与EGFR-TKI、ALK-TKI相似，MET-TKI的耐药原因也分为MET基因依赖型变异、旁路基因变异、以及其他原因。其中，MET基因依赖型变异约占 35%，包括F1200L、D1228H、Y1230C、MET扩增等。旁路基因变异约占 45%，包括EGFR扩增、KRAS扩增、KRAS突变等。不同的MET-TKI，其耐药突变也有差异。Ia类MET-TKI克唑替尼的常见耐药突变为G1090A、G1163R、D1228H、Y1230C，其中，Ib类MET-TKI对G1163R突变敏感，II类MET-TKI对其余 3 种变异可能敏感。赛沃替尼等Ib类MET-TKI最常见的耐药突变为D1228和Y1230，卡博替尼等II类MET-TKI可能对这些突变敏感。卡博替尼等II类MET-TKI的最常见耐药突变为L1195F、F1200L，Ia/Ib类MET-TKI则对其敏感。这表明，MET-TKI耐药后患者，再次进行基因检测，可以分析耐药原因，并提示后续可能获益的靶向治疗方案。

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5.RET-TKI耐药后，基因检测如何辅助后续治疗方案决策？

李伟民教授：

约 1%-4% 的非小细胞肺癌患者中携带RET基因融合变异，提示塞普替尼、普拉替尼等RET-TKI靶药治疗可能获益。根据现有的研究结论，RET-TKI的耐药机制可分为RET基因依赖型变异、旁路基因激活变异、组织学转化等。RET基因依赖性变异，包括G810、L730、V804和M918等。旁路基因变异包括MET扩增、BRAF V600E突变或融合、KRAS突变、ERBB2扩增、EGFR扩增、ROS1融合、ALK融合、PIK3CA突变以及PTEN缺失等。专家共识推荐，对RET-TKI继发耐药进展患者，建议再次活检明确耐药的分子机制。《晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识》推荐，对于RET G810X/L730X耐药突变的患者，考虑第二代RET-TKI靶向治疗。有临床研究发现，RET G810A突变可能对卡博替尼、乐伐替尼等靶药敏感。另外，对于旁路基因变异，有案例报道，继发性MET扩增或ERBB2扩增的RET-TKI耐药患者，后线联合靶向治疗获益。1 例肺癌患者复发后，NGS检出ISOC1-RET融合变异，塞普替尼单药治疗获益，24 个月后，临床发现疾病进展，再次行基因检测发现继发性MET扩增变异，塞普替尼联合卡马替尼治疗获得完全缓解，持续至少 8 个月。另外 1 例肺腺癌患者，首次基因检测为阴性，化疗+联合免疫治疗进展后，再次行基因检测提示KIF5B-RET融合变异，塞普替尼靶向治疗获益，17 个月后影像学提示疾病进展。再次行基因检测提示继发性HER2扩增，采用塞普替尼联合德曲妥珠单抗靶向治疗，疾病缓解。