Science：雌激素受体（ER）阳性乳腺癌抵抗PI3K抑制剂疗法的原因
2017-03-24 Leo.C MedSci原创
KMT2D甲基转移酶原本受到PI3K信号通路中的AKT蛋白的抑制，当使用PI3K抑制剂后，AKT的活性下降，从而使KMT2D甲基转移酶的功能上升
PIK3CA基因的活化性突变在雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌中，是十分常见的。因此PI3K信号通路的激活对于乳腺癌细胞的癌变有重要作用。因此，针对PI3K的抑制剂对于具有PIK3CA基因的活化性突变的雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌的病人有一定的抗癌疗效。然而，用药后出现的各种抗药反应是这种疗法的疗效收到了一定的限制。使用PI3K的抑制剂后，发现各种的受雌激素受体调节的基因的表达上升，需要结合使用雌激素受体抗体来抑制这些基因的表达。也应此，结合使用雌激素受体抗体与PI3K的抑制剂对于治疗雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌的病人有更好的疗效。然而，为什么使用PI3K的抑制剂会激活更多的癌变基因的表达呢？
在这一期的Science杂志中，Eneda Toska及其同事报道了他们最新的发现。对于雌激素受体（ER）阳性的癌细胞线使用了PI3K抑制剂后，发现了有更多的雌激素受体结合在染色体上，从而增强了下游基因的转录。研究者进一步发现，原来使用了PI3K抑制剂后，造车了一定程度的染色体素的结构变化，使更多的DNA暴露出来从而结合了更多的转录因子的。而造成这一染色体组结构变化的原因是一种叫做KMT2D的甲基转移酶的活性增强，而它的作用是去除染色体组上特定位点的甲基，从而使DNA从组蛋白（histone）的绑定中解开部分，以供转录因子结合转录基因。这一类的KMT2D甲基转移酶原本受到PI3K信号通路中的AKT蛋白的抑制，当使用PI3K抑制剂后，AKT的活性下降，从而使KMT2D甲基转移酶的功能上升。
研究者还发现，如果通过基因编辑方法抑制KMT2D甲基转移酶，则能够抑制雌激素受体（ER）所调控的基因的表达，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。此项研究揭示了抑制PI3K信号通路对乳腺癌细胞的基因组的结构调整，说明了KMT2D甲基转移酶在促进癌细胞增殖生长，以及抵抗PI3K抑制剂的分子机理，为下一步新的治疗方案提供了理论基础。
原始出处：
Eneda Toska, Hatice U. Osmanbeyolu, Pau Castel et al.PI3K pathway regulates ER-dependent transcription in breast cancer through the epigenetic regulator KMT2D. Science 24 Mar 2017: Vol. 355, Issue 6331, pp. 1324-1330 DOI: 10.1126/science.aah6893
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