【1】封面文章--TGF-β诱导的内源性PAI-1调控HSPCs停留在骨髓基质
造血干细胞和祖细胞（HSPCs）位于骨髓（BM）基质中，在需要的时候，可以迅速动员迁移至外周循环，说明HSPCs本质上极为活跃，但通常静置于骨髓基质中。
研究发现转录生长因子（TGF）-β诱导的内源性纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1激活有助于保持HSPCs停留在BM基质中。此外，还发现TGF-β信号下游靶点PAI-1的表达，可选择性增强基质中的HSPCs。功能性抑制TGF-β-PAI-1信号，会增加MT1-MMP依赖性的细胞运动，导致HSPCs从表达TGF-β的基质细胞（如巨噬细胞）上脱离。
而且，通过反式和双向移植实验证明PAI-1缺陷的HSPCs具有持续高活动性，表明是内源性而不是外源性的PAI-1，抑制HSPCs的活动性，使HSPCs停留在基质中。细胞内的PAI-1抑制蛋白转换酶Furin的蛋白分解活性，从而降低MT1-MMP的活性。MT1-MMP表达下调又反过来影响几种对HSPC定位起决定作用的黏附/去黏附分子的表达，如CD44， VLA-4和CXCR4。
【2】CTL019在复发性/难治性急性B淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病中的细胞动力学分析
Tisagenlecleucel（CTL019）是一种正在进行临床试验的免疫疗法，其携带编码可识别和消除表达CD19的细胞的嵌合抗原受体的转基因，对患者自身T细胞进行基因改造。已发现CTL019可在复发性/难治性急性B淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中获得可观的临床效果，包括与对治疗反应一致的CTL019细胞的扩增和持续存在。
现研究人员对103例应用CTL019治疗的两种不同疾病（ALL和CLL）的患者进行正规细胞动力学分析。用定量PCR和流式细胞术检测外周血和骨髓的CTL019。CTL019在外周血的浓度通常在注射后10-14天达到峰值，随后缓慢下降。完全反应（CR）的患者在未完全恢复的时候外周血CTL019的浓度比无反应的患者要更高，Cmax和AUC值也更高（均p<0.0001）。CTL019于外周血中的转基因保持在可检测到水平长达780天。在骨髓和脑脊液中观察到CTL019的替换和持续性。
CTL019的扩增与细胞因子释放综合征（SRS）的严重性和小儿ALL的浸润性肿瘤负担相关。
本文通过分析CTL019疗法的临床效果，以及CTL019疗法与CRS严重程度的相关性，强调了体内细胞动力学分析应用的重要性。
【3】敲除BMP6可恶化HJV缺陷小鼠的表型，并降低铁调素在LPS刺激后所能达到的水平
小鼠缺乏BMP6或其共受体铁调素调节蛋白（HJV）均可导致雄鼠铁调素不足、肝脏铁负荷以及肝外铁累积的相似表型。这一点与HJV在肝脏是BMP6的共受体的观点相一致。
现研究人员对BMP6和HJV是否可单独调控铁调素进行研究。研究人员将Hjv-/-和Bmp6-/-小鼠进行杂交，并比较F2子代小鼠的表型。Hjv-/-小鼠，无论雌雄，丢失Bmp6会进一步抑制肝脏的Smad信号通路和铁调素表达，并且导致铁在雌性小鼠的胰腺和心脏累积。
上述结果表明，对于Hjv-/-小鼠，Bmp6可以提供足够的信号将铁调素维持在充分的水平来避免肝外铁累积。
研究人员还通过炎症来探究敲除Bmp6和HJV以及双敲除后对铁调素的调控的影响。结果表明缺乏其一或两者，均不能阻碍LPS诱导铁调素表达。
然而，在未受刺激的动物中，BMP/Smad信号通路是刺激后铁调素达到合适水平的决定因素，这一点与IL6/STAT3和BMP/SMAD信号通路在炎症过程中协同调控铁调素相一致。
【4】CAR-T相关细胞因子释放综合征的临床动力学和生物标志物研究
细胞因子释放相关综合征(CRS)是CAR-T疗法最常见的不良事件，对CRS的动力学、临床和实验室生物标志物研究对减轻不良事件的影响十分重要。近日研究人员对133名接受CD19 CAR-T疗法后出现严重CRS患者的生物标志物和临床表现进行了研究。研究发现70%的患者治疗后出现CRS，其中1-3级CRS患者占62.5%，4级占3.8%，5级占3.8%，大部分4级及以上的CRS与CAR-T剂量相关。多变量分析显示基线骨髓肿瘤负荷、使用环磷酰胺、氟达拉滨导致的淋巴细胞缺失、高CAR-T细胞剂量、淋巴细胞缺失前血小板减少症、CAR-T生产过程中未进行CD8+中枢记忆T细胞选择是发生CRS的独立预测因素。严重CRS的临床特征为血流动力学不稳定，毛细血管渗漏，和消耗性凝血病。促血管新生蛋白因子-2以及血浆血管因子等内皮细胞活化生物标志物在CRS过程中升高。
【5】血管性血友病因子低水平患者的临床表型和病理生理学
血管性血友病因子（VWF）水平低的诊断和治疗仍是临床中的难题。近日在LoVIC研究中，招募126名低VWF患者(30-50万 IU/dL)，研究发现在这一低范围内，患者出血风险趋势不能以VWF水平直接衡量，出血现象不能以止血缺陷来解释，血浆因子VIII/ VWF率显著低于一般人群。在LoVic队列中，仅6%的患者VWF前肽/Ag率大于3；患者血小板VWF胶原以及结合活性水平显著降低；88%的患者峰值VWF 1 -脱氨加压素合酶- 8 响应水平超过100 IU/dL，且72%的患者4小时后响应仍高于100 IU/dL。
作者：zhangfan
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