《柳叶刀》子刊：3年生存率翻倍！非小细胞肺癌二三线治疗新选择

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%，EGFR野生型约占NSCLC患者的70%-85%，这部分晚期或转移性NSCLC患者目前仍需要有效且可耐受的二线和三线治疗。

普那布林联合多西他赛用于二线/三线治疗EGFR野生型晚期NSCLC的国际多中心3期临床研究（DUBLIN-3）积极数据此前已在国际学术大会发表，近日正式全文在线发表于呼吸医学领域权威期刊《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）。数据显示，在标准治疗多西他赛的基础上增加普那布林可显著改善EGFR野生型NSCLC患者的治疗缓解率、无进展生存期和总生存期，并显著减少化疗中常见的严重中性粒细胞减少症的发生率。上海市胸科医院韩宝惠教授、美国Piedmont癌症研究所Trevor Feinstein博士、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授为共同第一作者，中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士为DUBLIN-3研究总主要研究者（PI）。

截图来源：The Lancet Respiratory Medicine

在EGFR野生型NSCLC患者中，目前铂类化疗的缓解率约20%~40%，联用PD-1/PD-L1抑制剂后缓解率可提升至55%~67%。疾病进展是大量患者面临的挑战。在化疗和免疫治疗进展后，多西他赛是标准治疗，但获益有限，中位生存期约为9个月，客观缓解率（ORR）仅约5%-12%，且严重中性粒细胞减少症发生率高。

普那布林是一种微管蛋白结合剂，微管蛋白在细胞分裂过程中起着重要作用。普那布林能够激活免疫防御蛋白鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1），从而加速树突状细胞（DC细胞）的成熟及促进抗原呈递，还可以直接激活T细胞来杀死肿瘤细胞，由此起到“免疫系统的点火剂”的作用。普那布林与微管蛋白的结合位点相较于其他微管蛋白结合剂（多西他赛等紫杉烷类、长春碱类）与微管蛋白的结合位点有所差异化，具有更好的安全耐受性。同时，普那布林也不会拮抗多西他赛等微管蛋白稳定剂，还与多西他赛具有协同作用。此外，普那布林具有中性粒细胞保护作用，有助于减轻化疗引起的中性粒细胞减少症，从而提高多西他赛的耐受性。

DUBLIN-3是一项国际性、多中心、随机对照3期试验，从澳大利亚、中国和美国的58家医疗中心共招募入组559名EGFR野生型NSCLC成人患者（73%男性，87%亚裔）。这些患者在一线含铂化疗方案（不含多西他赛）后疾病进展，无论既往是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

这些患者1:1随机分组，接受普那布林联合多西他赛治疗（普那布林组，278人）或安慰剂联合多西他赛治疗（对照组，281人），患者接受治疗直至发生疾病进展、出现不可接受的毒性作用、终止参与研究或患者死亡。

研究主要终点为总生存期（OS）。普那布林组的中位OS为10.5个月，而对照组为9.4个月，普那布林组死亡风险降低18%（HR 0.82，95%CI 0.68~0.99；p=0.0399）。

▲普那布林组（蓝线）和对照组（红线）的总生存期曲线（图片来源：参考资料[1]）

由于两组生存曲线存在交叉，研究团队进一步分析了限制性平均生存时间（RMST，在一个预先指定时间点之前的平均生存时间）。结果显示，普那布林组的RMST为15.08个月，对照组为12.77个月，普那布林组RMST长2.31个月（95% CI 0.18~4.44；p=0.0332）。

其余次要结局指标也显示普那布林联合多西他赛治疗效果更优：

• 普那布林组的24个月生存率（22% vs 13%）和36个月生存率（12% vs 5%）都更长，36个月生存率翻倍有余。

• 普那布林组的中位无进展生存期更长（3.3个月 vs 2.8个月），疾病进展或死亡风险降低21%（HR 0.79，95%CI 0.66~0.96；p=0·0174）。

• 普那布林组的客观缓解率更高（14% vs 9%），中位缓解持续时间更长（8.3个月 vs 6.1个月）。

• 普那布林组的4级中性粒细胞减少症（按第1疗程第8天计）的发生率更低（5% vs. 28%）。

安全性方面，普那布林组274名患者中有273名（>99%）出现治疗引起的不良事件，对照组278名患者中有276名（99%）出现治疗引起的不良事件。普那布林组3级或4级消化道疾病的发生率高于对照组，其中最常见的是腹泻（9% vs 1%）和呕吐（2% vs <1%），以及短暂性3级高血压（18% vs 3%）。所有不良事件均可通过调整剂量或支持治疗进行控制。

总体而言，这些数据提示，对于EGFR野生型NSCLC患者，普那布林联合多西他赛可改善二线或三线治疗效果。

参考资料：

Baohui Han, et al., (2024). Plinabulin plus docetaxel versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based regimen (DUBLIN-3): a phase 3, international, multicentre, single-blind, parallel group, randomised controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine, DOI: 10.1016/S2213-2600(24)00178-4