Oncogene：在CRPC中，KDM8/JMJD5作为AR和PKM2的共激活子参与了AR/EZH2网络和肿瘤代谢

2018-08-12 AlexYang MedSci原创

前列腺癌基因共激活

在进化到去雄抗性或者治疗抗性的历程中，前列腺癌细胞重新调整了雄性激素的响应来应对雄性激素水平的降低，并且针对营养的匮乏和缺氧条件进行代谢适应。AR（雄性激素受体）和PKM2（丙酮酸激酶M2）在这些过程中具有关键的作用。最近，有研究人员报道了KDM8/JMJD5，一个组蛋白赖氨酸脱甲基酶/脱氧酶，展现出了作为AR和PKM2的双激活剂特性，因此它也是去雄抗性和治疗抗性的潜在诱导因子。之前，研究人员展现

在进化到去雄抗性或者治疗抗性的历程中，前列腺癌细胞重新调整了雄性激素的响应来应对雄性激素水平的降低，并且针对营养的匮乏和缺氧条件进行代谢适应。AR（雄性激素受体）和PKM2（丙酮酸激酶M2）在这些过程中具有关键的作用。

最近，有研究人员报道了KDM8/JMJD5，一个组蛋白赖氨酸脱甲基酶/脱氧酶，展现出了作为AR和PKM2的双激活剂特性，因此它也是去雄抗性和治疗抗性的潜在诱导因子。之前，研究人员展现了KDM8在乳腺癌细胞中参与了细胞周期和肿瘤代谢的调控，而其在前列腺癌中的作用还未进行阐释。在这次研究中，他们阐释了KDM8在前列腺癌中的致瘤特性，包括与AR的直接互作来影响雄激素响应以及与PKM2直接互作来调控肿瘤代谢。研究发现，KDM8与AR的互作能在雄激素缺乏条件下够导致雄激素响应基因表达的提高。这些基因包括ANCCA/ATAD2和EZH2，且是KDM8的直接靶标。这些基因还参与了激素缺乏条件下细胞生存的维持。明显的是，在恩杂鲁胺抗性细胞中，KDM8和EZH2的表达得到了进一步的提高，包括了神经内分泌标记。另外，EZH2抑制剂或者KDM8的敲除均能够使得细胞对恩杂鲁胺重新敏感。在细胞质中，KDM8与PKM2互作，可作为丙酮酸盐流开关控制因子，还可以将PKM2转运到细胞核中，且KDM8/PKM2复合物可作为HIF-1α得共激活子上调糖酵解基因的表达。最后，研究人员利用shRNA敲除确定了KDM8作为雄激素响应和代谢基因调控因子的功能。

最后，研究人员指出，KDM8是前列腺癌细胞代谢适应和去势抗性的理想治疗靶标。

原始出处：

Hung-Jung Wang， Mamata Pochampalli， Ling-Yu Wang et al. KDM8/JMJD5 as a dual coactivator of AR and PKM2 integrates AR/EZH2 network and tumor metabolism in CRPC. Oncogene. 2 Aug 2018.

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作者：AlexYang



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