Molecular Psychiatry：精神病与物质使用障碍发作次数作为遗传风险和遗传异质性的指标

本研究探讨了精神病和物质使用障碍发作次数（NoEs）能否有效反映五种主要障碍的遗传风险和遗传异质性。研究涵盖的障碍包括药物使用障碍（DUD）、酒精使用障碍（AUD）、重度抑郁障碍（MD）、双相障碍（BD）和精神分裂症（SZ）。研究基于瑞典人口登记数据，计算了家庭遗传风险评分（FGRS），并使用遗传相对风险（GRR）评估NoEs与遗传异质性的关系。研究假设NoEs不仅能反映遗传风险，还能揭示不同障碍之间的遗传异质性。

研究利用瑞典国家数据库中的个人数据，分析五种主要精神病和物质使用障碍患者的发作次数。样本涵盖1940年至2003年间出生的瑞典居民。每一例发作需要至少与前次发作间隔90天以上。数据包括患者出生年份、首次注册年龄以及随访时间。此外，计算了患者及其家族中一级至五级亲属的遗传风险，剔除了共同居住的影响。遗传风险通过家族的发病率数据计算，而非分子遗传数据。研究还对发作次数与遗传风险之间的关系进行了回归分析，使用多层线性回归模型评估NoEs与FGRS的关系，并通过GRR计算主要障碍与次级障碍之间的遗传风险变化。

图1.酒精使用障碍、药物使用障碍、重度抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症的平均家族遗传风险评分和遗传风险比率结果

结果显示，随着发作次数的增加，所有五种主要障碍的遗传风险都显著上升。在AUD和DUD患者中，随着NoEs的增加，遗传信号更为纯净，即次级障碍的遗传风险减少，主要障碍的遗传风险显著上升。在MD患者中，遗传风险在中等发作次数时达到最高值，但在更多发作次数时有所下降。MD患者的GRR显示，随着发作次数增加，AUD和DUD的遗传风险下降，而BD的遗传风险增加。对于BD，发作次数的增加与遗传风险显著上升有关，且次级障碍的GRR表现出不同程度的变化。同样，对于SZ，遗传风险随着发作次数的增加而增加，尤其是与非情感性精神病和自闭症谱系障碍的关联更为明显，而其他次级障碍的GRR则随NoEs增加而下降。

图2.酒精使用障碍、药物使用障碍、重度抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症的家族遗传风险评分和遗传风险比率的线性斜率

这些结果表明，NoEs是评估精神病和物质使用障碍遗传风险的有效指标，并且在不同障碍之间具有显著的遗传异质性差异。研究进一步证明，在AUD、DUD、BD和SZ患者中，高发作频率的患者遗传风险更高，且遗传信号更为纯净。相反，对于MD患者，发作次数较少的患者表现出更高的ADHD、AUD和DUD的遗传风险，而发作次数较多的患者则显示出BD和SZ的遗传风险增加。

患者的发作次数可以作为精神病和物质使用障碍的遗传风险和异质性的重要指标。这些发现对遗传研究中的患者选择具有重要意义。尤其是在四种障碍中（AUD、DUD、BD和SZ），选择高发作频率的患者样本可以获得更高的遗传风险信号和较少的遗传异质性。此外，研究还挑战了传统的诊断分类假设，表明遗传风险不仅限于诊断类别，还隐藏在易于量化的发作次数中。

文献出处：

Kenneth S. Kendler, Henrik Ohlsson, Jan Sundquist, and Kristina Sundquist. *Molecular Psychiatry*. 2024. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02727-x