最新ACS Nano：递送mRNA编码IL-12和干扰素基因激动剂并通过逆转T细胞衰竭增强抗肿瘤疗效

T细胞耗竭已成为阻碍干扰素基因刺激物（STING）激动剂临床转化的主要障碍。因此，探索创新策略以使衰竭的T细胞恢复活力并增强抗肿瘤功效至关重要。

在本研究中，上海交通大学章雪晴研究员、新泽西理工学院Xiaoyang Xu和上海生物制品研究所有限公司李秀玲等人提出了一种利用MSA-2作为STING激动剂，联合纳米颗粒介导的编码白细胞介素-12（IL-12）的信使核糖核酸递送来恢复T细胞功能的方法。研究开发了一种包裹IL12 mRNA的脂质纳米颗粒（DMT7-IL12 LNP）。研究结果令人信服地证明，MSA-2和DMT7-IL22 LNP的组合可以有效逆转衰竭的T细胞表型。此外，在黑色素瘤和肺转移模型中，这种方法提高了生存率和肿瘤消退，而不会引起任何全身毒性。这些发现表明，编码IL-12的mRNA与STING激动剂联合使用有可能带来优越的临床结果，这代表着癌症免疫疗法的一个有希望的进展。相关工作以“Delivery of mRNA Encoding Interleukin-12 and a Stimulator of Interferon Genes Agonist Potentiates Antitumor Efficacy through Reversing T Cell Exhaustion”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

作者首先配制并合成了一系列新型的可电离脂质，这些脂质由哌嗪和哌啶衍生物组成，作为可电离的头基，通过含有硫脲或氨基甲酸酯键的不同可生物降解连接体与疏水亚油酸链化学结合。此外，为了构建LNP，作者使用微流体方法将合成的可电离脂质与信使核糖核酸、PEG脂质缀合物、1,2-二醇基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DOPE）磷脂和胆固醇结合。研究发现，其中的DMT7 LNP表现出最高的mRNA递送效率（图1）。

图1 可电离脂质的筛选与相应LNP的制造

作者还开发了联合免疫疗法策略，首先连续瘤内递送MSA-2，然后递送DMT7-IL12 LNPs，由此可显著增加B16F10荷瘤小鼠TME内产生细胞因子（颗粒酶B、TNF-α和IFN-γ）的CD8+T细胞的数量。同时，这种方法还减少了抑制性分子如TIM-3和PD-1在CD8+T细胞上的表达，表明了免疫抑制性TME中T细胞耗竭的逆转（图2）。作者还在B16F10和4T1肿瘤模型中进一步评估了这种联合免疫疗法策略的总体抗肿瘤活性。研究结果清楚地表明，与单独使用DMT7-IL12 LNPs或MSA-2治疗相比，联合治疗组中未经治疗的对侧肿瘤和肺转移瘤的抗肿瘤反应显著增强。值得注意的是，MSA-2和DMT7-IL12 LNPs的连续瘤内递送还可与抗PD-1（αPD-1）治疗协同作用，以增强抗肿瘤免疫反应。这些发现突出了这种组合方法在抗肿瘤免疫治疗中的转化潜力。

图2 癌症免疫治疗示意图

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00063