Nat Commun：复旦大学-粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)潘翠萍团队揭示腹主动脉瘤和多种心血管代谢性状的共同遗传机制

腹主动脉瘤(AAA)是一种具有高度遗传性的常见疾病，此前全基因组关联荟萃分析已绘制与AAA疾病风险相关的遗传变异。AAA常伴随代谢异常与心血管功能紊乱，流行病研究识别了相关的常见危险因素。然而，AAA和心血管代谢性状(CMTs)之间的共同遗传病因尚不清楚，且目前缺乏针对AAA-CMTs合并症的有效治疗药物。

2024年7月5日，复旦大学-粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)潘翠萍研究员团队在Nat Commun上发表了题为“Abdominal aortic aneurysm and cardiometabolic traits share strong genetic susceptibility to lipid metabolism and inflammation”的研究论文，阐明了AAA和CMTs之间的共同遗传成分，同时提供了可用于治疗AAA合并症的心血管药物。

首先，作者纳入GWAS汇总统计数据，包括18种心血管代谢疾病，15种代谢性状和6种免疫细胞类型，这些性状涉及心脏功能、血管循环、糖代谢、脂代谢、血压和免疫等广泛领域。研究者发现，AAA与 21种CMTs之间存在显著的遗传相关性，包括心肌梗塞和冠心病等；与疾病相比，AAA和代谢性状的遗传相关性较弱，从高到低依次为血脂、肥胖、血压和血糖性状。基于孟德尔随机化推断出的AAA和CMTs之间的因果关系则进一步强调了两者之间的相关性。

接着，该研究通过跨性状荟萃分析发现了AAA和21种CMTs之间共享203个位点(SNVs)，其中，AAA与CAD共享的SNVs个数最多(n=46)，其次是脂质性状。进一步，作者利用精细映射和共定位分析得出跨性状对共享177个因果变异，以及多个性状共享47个因果变异，而且它们大多都位于脂质相关的基因附近，比如：PCSK9、CETP、LPL和APOE等。

同时，作者通过四种基于基因的关联分析方法(TWAS-fusion、SMR、MAGMA和GCTA-fastBAT)一致识别出跨性状对共享405个基因。结果显示，AAA和脂质性状共享的基因个数最多，并且脂质相关的基因在AAA性状对中被广泛共享，其中包含重要的脂质相关基因，比如：CELSR2、PSRC1、LRP1和NOC3L。经通路富集分析发现，胆固醇代谢是所有 21个性状对中最显著富集的通路，另外，炎症中的TGF-β通路和细胞外基质失调中的ECM-受体相互作用也出现了广泛的富集。通过总结共有的SNVs和基因，作者还构建了AAA-CMTs共同遗传易感机制图谱，详细提供了每个性状对的共同变异位点和基因。

进一步，为了阐明共享信号在组织和细胞类型中的特异性，作者利用基于CATLAS的细胞特异性调控元件，以及基于GTEx 或者单细胞转录组的组织和细胞特异性基因，分别进行SNP遗传力富集和特异性表达富集分析，共同发现AAA性状对在肝脏、动脉、脂肪组织，以及巨噬细胞、脂肪细胞和成纤维细胞中显著富集。总体而言，这些结果与基因和通路的分析结果一致，即反复突出了脂质代谢和免疫。

最后，作者利用早期研究中开发的通路配对评分方法确定了用于治疗AAA合并症的药物。研究发现，在涉及六个功能类别的33种候选药物中，降血脂药物(辛伐他汀、洛伐他汀、非诺贝特和吉非罗齐)和几种基于草药的抗氧化剂(白藜芦醇、丹参酮I和槲皮素)在各种性状对中获得了较高的配对分数，提示这些降脂药物和抗氧化剂具有治疗AAA合并症的潜力。

综上所述，该研究揭示了AAA和CMTs之间的共同遗传机制，识别出共享的突变位点、基因、通路、组织和细胞类型。这些发现有助于阐明AAA 和CMTs之间的共同遗传病因，为AAA合并症的治疗提供了潜在的干预靶点和药物。

复旦大学生命科学学院博士生郑淑芬为该论文的第一作者。复旦大学-粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)智能医学研究中心的潘翠萍研究员和美国加利福尼亚州斯坦福大学心血管研究中心的Philip S. Tsao教授为该论文的共同通讯作者。该项研究获得国家自然科学基金(32270626)和粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)(I0005和R2001)的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49921-7