平滑肌酸感应离子通道1a作为逆转缺氧性肺动脉高压的治疗目标

酸感应离子通道1a（ASIC1a）是一个电压无关的非选择性阳离子通道，可同时传导Na+和Ca2+。ASIC1a的激活引起质膜去极化，刺激多种细胞类型的细胞内Ca2+依赖性信号通路，包括血管平滑肌（SM）和内皮细胞（ECs）。以前的研究表明，伴随着慢性缺氧（CH）诱导的肺动脉高压的肺血管阻力增加需要ASIC1a来引起肺血管收缩和血管重塑的增强。

SM和EC的功能障碍都推动了这些过程；然而，ASIC1a在这些不同的细胞类型中的参与情况是未知的。利用Cre-LoxP系统产生细胞类型特异性Asic1a基因敲除小鼠，该研究测试了SM-Asic1a有助于CH诱导的肺动脉高压和血管重塑的假设，而EC-Asic1a则反对CH诱导的肺动脉高压的发展。在特异性删除EC-Asic1a（TekCre-Asic1afl/fl）的小鼠中，肺动脉高压的严重程度没有改变。然而，与全局Asic1a基因敲除（Asic1a-/-）小鼠类似，特异性删除SM-Asic1a（MHCCreER-Asic1afl/fl）的小鼠受到保护，不会发生CH诱发的肺动脉高压和右心肥大。

此外，当在有条件的MHCCreER-Asic1afl/fl小鼠中开始敲除SM-Asic1a时，肺高血压被逆转。在MHCCreER-Asic1afl/fl小鼠的肺动脉中，CH诱导的血管重塑也被明显减弱了。此外，这些发现还得到CH诱导的Asic1a-/-小鼠肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的增殖和迁移减少的支持。这些数据共同表明，SM-而不是EC-Asic1a有助于CH诱导的肺动脉高压和血管重塑。此外，这些研究为抑制ASIC1a以逆转肺动脉高压的治疗潜力提供了证据。

参考文献：

Garcia SM, Yellowhair TR, Detweiler ND, Ahmadian R, Herbert LM, Gonzalez Bosc LV, Resta TC, Jernigan NL. Smooth muscle Acid-sensing ion channel 1a as a therapeutic target to reverse hypoxic pulmonary hypertension. Front Mol Biosci. 2022 Oct 5;9:989809. doi: 10.3389/fmolb.2022.989809. PMID: 36275633; PMCID: PMC9581175.