Cell：逆转肿瘤组织中的调节性T细胞对于促进免疫疗法至关重要

2017-05-31 MedSci MedSci原创

这一研究表明，如何有效的靶向改变肿瘤内部调节型T细胞，使之转变为抑制肿瘤的T细胞，对于抗癌的免疫疗法至关重要。通过降低文章描述的Nrp1基因的表达也许能够成为未来有效的新目标。

调节性T细胞（Tregs）的特征在于它们表达的转录因子Foxp3，分泌抑制炎症的IL10细胞激素，从而维持免疫系统的动态平衡并防止过度的组织损伤。缺乏功能性Treg群体的人会发生自身的过免疫疾病（autoimmune disease），比如肠炎。虽然调节性T细胞对于限制自身过免疫反应是有益的，但是它们可能通过抑制免疫反应从而妨碍对抗肿瘤的免疫疗法。实际上，许多肿瘤类型：包括黑素瘤（melanoma），头颈鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma)，卵巢癌(ovarian cancer)和结肠直肠癌(colorectal carcinoma)中，调节性T细胞的比率远远大于对抗肿瘤的CD8+T细胞是肿瘤恶性程度的一个指标。虽然靶向的抑制调节性T细胞可能是有效的治疗方法，但是同时也会影响外周Treg数量从而可能导致危及生命的自身免疫或炎症并发症。因此，有针对性地选择性地破坏肿瘤内调节性T细胞对于开发免疫疗法至关重要。

在最新上线的Cell杂志中，Abigail E. Overacre-Delgoffe及其同事发现大约90%的渗透入肿瘤组织的调节性T细胞表达一种叫做Neuropilin-1（Nrp1）的蛋白。如果在调节性T细胞中选择性的敲除这一基因，则能够大大提高实验小鼠在黑素瘤的肿瘤模型下的生存率，而这一肿瘤模型在一般情况下仅靠自身免疫是很难被清除的。重要的是，在调节性T细胞中选择性的敲除Nrp1基因，并不引起机体发生任何的过免疫反应和其他的炎症并发症。

研究人员发现，Nrp1基因敲除的调节性T细胞虽然任然表达调控抑制炎症的细胞因子转录的转率因子Foxp3，但是其功能受到很大的削弱，反而表现出促进炎症的表行，表现为分泌伽马干扰素（IFN-gamma）。而这一因调节性T细胞自身的功能转变而分泌的伽马干扰素会影响到周围正常的调节性T细胞，从而抑制他们本来的抑制炎症反应，转而表现出功能受损。这一现象会彻底改变原本肿瘤组织的微环境，使原本抑制免疫反应的肿瘤内调节性T细胞失去功能，并且转化为一定的促进免疫反应的TH1型T细胞，而这一转变对于杀死癌细胞是至关重要的。

研究人员接着发现，这一消除肿瘤内调节性T细胞的原本功能，使之表现为增加伽马干扰素及其受体的转变，对于引起免疫反应的anti-PD-L1的免疫疗法也至关重要。anti-PD-L1是一种抑制免疫系统内T细胞衰老弱化，激活免疫反应的新的免疫疗法，已取得美国FDA的治疗黑色素瘤的用药允许。如果肿瘤细胞内的T细胞不被转化为表达伽马干扰素及其受体的情况下，其疗效也大大降低。

这一研究表明，如何有效的靶向改变肿瘤内部调节型T细胞，使之转变为抑制肿瘤的T细胞，对于抗癌的免疫疗法至关重要。通过降低文章描述的Nrp1基因的表达也许能够成为未来有效的新目标。

原始出处：

Abigail E. Overacre-Delgoffe et al. Interferon-gamma drives Treg fragility to promote anti-tumor immunity. Cell 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.005

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