Cell子刊：四川大学刘伦旭等团队合作发现多细胞生态型影响肺腺癌从磨玻璃样变到晚期的进展

肺腺癌是一种临床影像学表现广泛的癌症，从磨玻璃样变(GGO)到纯实性结节，其生物学特征差异很大。目前对这种异质性的理解是有限的。

2024年3月29日，四川大学刘伦旭及 Shen Shensi共同通讯在Cell Reports Medicine在线发表题为“Multicellular ecotypes shape progression of lung adenocarcinoma from ground-glass opacity toward advanced stages”的研究论文，该研究通过机器学习、单细胞RNA测序(scRNA-seq)和全外显子组测序对58名肺腺癌患者进行了分析，并确定了与不同放射模式和癌细胞状态相关的六种肺多细胞生态型(LMEs)。

值得注意的是，早期癌症中与GGO相关的新抗原被CD8⁺ T细胞识别，这表明存在免疫活性环境，而实体结节具有免疫抑制LME，CD8⁺ T细胞耗竭，由特异性基质细胞(如CTHCR1⁺成纤维细胞)驱动。该研究还强调了GGO样品中的EGFR(L858R)新抗原，提示潜在的CD8⁺ T细胞活化。该研究结果为肺腺癌异质性提供了有价值的见解，为早期疾病的靶向治疗提供了途径。

肺腺癌(LUAD)是肺癌的主要亚型，尽管有当代一线治疗，但晚期患者的5年生存率仅为50%。低剂量计算机断层扫描(CT)的出现通过早期检测，特别是磨玻璃样变(GGO)的形式，大大提高了生存率。事实上，一项对接受手术的I期LUAD患者的回顾性研究强调了通过低剂量CT早期发现的重要性，显示了令人印象深刻的94.9%的5年总生存率。

GGOs在胸部CT上表现明显，表现为模糊影，但未遮挡其下的支气管和肺血管结构。虽然GGO通常表现出较低的恶性潜能，但它们可以持续数年，如果结节性GGO随着时间的推移扩大或发展成固体成分，则提示早期恶性肿瘤。相反，患者最初可能表现为完整的实型，表明恶性进展途径不同。肺恶性肿瘤早期发展的表现是否可以起源于不同的模式，以及如果这是真的，可能涉及的潜在生物学机制尚不清楚。具有GGO特征的早期LUAD的组织学检查显示，在非典型腺瘤性增生、原位腺癌、微创腺癌或鳞状为主的浸润性腺癌(LPA)等侵袭前病变中，肺泡壁增厚伴非典型立方状肺细胞，5年几乎100%手术后无病生存。值得注意的是，与LPA相关的GGOs具有更高的转移和疾病进展风险。

LUAD的这些组织学特征并不总是与突变谱相关，这使人们对GGO进展的理解复杂化。EGFR突变在直径小于3cm、GGO比值大于50%的小周围腺癌中更为常见然而，KRAS突变和ALK重排之间不存在显著相关性。因此，研究人员将重点放在了解政府间非政府组织内微环境的生物学特征上。最近，单细胞RNA测序(scRNA-seq)的出现使得一些早期肺部恶性肿瘤的研究成为可能。例如，一项研究揭示了恶性细胞在亚固体GGO病变中表现出的代谢重编程，以及在亚固体GGO微环境中自然杀伤T (NKT)细胞的显性富集。另一项研究通过使用35例LUAD病变的scRNA-seq数据确定了早期肺癌激活模块(LCAM)LCAM-high病变含有高丰度的PD1⁺ CXCL13⁺ T细胞、IgG⁺浆细胞和SPP1⁺巨噬细胞，对不依赖于肿瘤突变负荷(TMB)的抗PD1免疫治疗反应更好。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

尽管这些研究提供了与早期LUAD相关的临床相关细胞异质性的独家见解，但仍然远未了解恶性肿瘤中细胞亚群之间的合作。越来越多的证据表明，恶性细胞和它们的邻居表现为一个群落，现在越来越多的注意力被指向作为一个生态系统的各种细胞类型的行为。在这里，整合了EcoTyper，一个机器学习框架，描绘了多细胞生态型的高分辨率图谱，描绘了LUAD从GGO到高级阶段的进展。还生成并分析了来自58例患者样本的scRNA-seq和全外显子组测序(WES)数据，并在GGO微环境中鉴定了42种细胞状态，包括恶性细胞和其他相关细胞类型。

该研究发现了六种多细胞生态型，这些生态型超出了以前对GGO相关恶性肿瘤的认识，其中肿瘤相关新抗原的早期检测代表了恶性进展的主要障碍。进一步表明，计算预测的EGFR突变相关的新抗原可以通过使用人类白细胞抗原(HLA)免疫肽球在另一个队列中检测到，相应的肽可能会诱导T细胞特异性反应性。因此，这六种生态型可能以跨社区依赖的方式参与早期LUAD的进展，并具有显著的治疗干预潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101489