中国科学家揭示了芬太尼和吗啡与μ-阿片受体作用的分子结构基础

2022-11-17 神经科学临床和基础 神经科学临床和基础

芬太尼和吗啡与μ-阿片受体作用的分子结构基础

中文摘要

吗啡和芬太尼是最常用的阿片类药物之一,它们通过μ-阿片受体(μOR)的G蛋白和阻滞素信号通路发挥镇痛作用,同时也产生不良反应。在这里,研究人员报道了与吗啡和芬太尼结合的人μOR-G蛋白复合物的结构,这揭示了它们与受体结合方式的关键差异。他们还报道了与TRV130PZM21SR17018结合的μOR结构,这揭示了这些激动剂与配体结合袋的TM3侧而不是TM6/7侧的优先相互作用。相反,吗啡和芬太尼与TM3TM6/7区域形成双重相互作用TM6/7界面的突变消除了吗啡和芬太尼对μOR募集抑制素过程的促进作用。设计用于减少TM6/7相互作用的配体显示出优先的G蛋白信号。他们的结果为芬太尼识别和μOR信号传导提供了重要的见解,这可能有助于下一代镇痛药的合理设计。

英文摘要

Morphine and fentanyl are among the most used opioid drugs that confer analgesia and unwanted side effects through both G protein and arrestin signaling pathways of μ-opioid receptor (μOR). Here, we report structures of the human μOR-G protein complexes bound to morphine and fentanyl, which uncover key differences in how they bind the receptor. We also report structures of μOR bound to TRV130, PZM21, and SR17018, which reveal preferential interactions of these agonists with TM3 side of the ligand-binding pocket rather than TM6/7 side. In contrast, morphine and fentanyl form dual interactions with both TM3 and TM6/7 regions. Mutations at the TM6/7 interface abolish arrestin recruitment of μOR promoted by morphine and fentanyl. Ligands designed to reduce TM6/7 interactions display preferential G protein signaling. Our results provide crucial insights into fentanyl recognition and signaling of μOR, which may facilitate rational design of next-generation analgesics.

作者:神经科学临床和基础



版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言

相关资讯

JACC:吗啡会增加服用氯吡格雷的非ST段抬高型冠心病患者的缺血风险

既往的基础研究已经证明吗啡可以减弱口服二磷酸腺苷受体阻滞剂的抗血小板作用,但是临床的结果却是相反。本研究的目的旨在评估吗啡与接受氯吡格雷治疗的非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)缺血事件发生的相关性。本研究纳入分析了EARLY ACS临床试验中的5438名NSTEACS患者,终点事件是96h的死亡、心梗、反复缺血或血栓性抢救的复合事件,和30天死亡或心梗的复合事件。在接受氯吡格雷治疗的患者

Anesthesiology:意外硬膜穿刺后鞘内预防性应用吗啡并不能降低孕妇的头痛发生率或严重程度

大孔针意外硬膜穿刺后的硬膜外吗啡预防性给药可以降低硬膜外穿刺后头痛的发生率。研究假设预防性给予硬膜内吗啡将降低意外硬膜穿刺后硬膜外穿刺后头痛的发生率和/或硬膜外血贴的需要。

Science Translational Medicine:代替吗啡治疗疼痛的依赖!基于CRISPR和锌指蛋白的基因治疗技术缓解慢性疼痛

目前治疗慢性疼痛的主要方法是服用阿片类药物(如吗啡、杜冷丁),但是阿片类药物具有严重的不良反应,长期服用会导致耐受和依赖。

Cell Research:慢性疼痛治疗新进展!新靶标能有效缓解慢性炎性痛及吗啡镇痛引起的副作用

这项研究首次报道了Hv1在神经系统中新的细胞类型中的新功能,并开发了首批具有良好选择性且具有in vivo应用潜力的Hv1抑制剂。

Age & Ageing:骨骼肌肉疼痛新选选择——“K粉”鼻内给药表现出色!

与静脉注射吗啡相比,鼻腔内氯胺酮对老年人急性肌肉骨骼疼痛的镇痛效果相当且不良反应轻微。